Cinco anos atrás, Carl Johnson escapou das pressões da vida em Los Santos, San Andreas, uma cidade se destruindo com problemas de gangues, drogas e corrupção. Onde estrelas de cinema e milionários fazem o possível para evitar traficantes e gangbangers.
Agora, é o início dos anos 90. Carl tem que ir para casa. Sua mãe foi assassinada, sua família se desfez e seus amigos de infância estão todos caminhando para o desastre.
Em seu retorno ao bairro, dois policiais corruptos o acusam de homicídio. CJ é forçado a uma jornada que o leva por todo o estado de San Andreas, para salvar sua família e assumir o controle das ruas.
Retornando após o assassinato de sua mãe para a cidade semi-fictícia de Los Santos (com base em Los Angeles), Carl Johnson, um ex-gang banger, deve retomar as ruas para sua família e amigos, ganhando respeito e mais uma vez ganhando o controle sobre as ruas. . No entanto, uma história repleta de crimes, mentiras e corrupção o levará a percorrer todo o estado de San Andreas (baseado na Califórnia e Nevada) para reconstruir sua vida.