O jogo se passa cinco anos depois de Devil May Cry 4 e segue um trio de guerreiros com poderes demoníacos, o retorno de Dante, Nero e um novo protagonista chamado V, enquanto tentam impedir o Rei Demônio Urizen de destruir o mundo humano.
Devil May Cry 5 é uma entrada totalmente nova na lendária série de ação over-the-top Devil May Cry. O jogo apresenta três personagens jogáveis, cada um com um estilo de jogo de combate estiloso e radicalmente diferente enquanto eles assumem a cidade invadida por demônios. Desenvolvido com o mecanismo RE proprietário da Capcom, a série continua a alcançar novos patamares de fidelidade com gráficos que utilizam designs de personagens fotorrealistas e efeitos ambientais e de iluminação impressionantes.