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Deus Ex: Mankind Divided segue diretamente as consequências do Incidente de agosto, um dia em que cidadãos aprimorados mecanicamente em todo o mundo perderam o controle sobre suas mentes e corpos, resultando na morte de milhões de inocentes. O ano agora é 2029 e a era de ouro dos aprimoramentos acabou. Humanos aprimorados mecanicamente foram considerados párias e segregados do resto da sociedade. Crimes e atos de terror servem como um véu fino para encobrir uma conspiração abrangente que visa controlar o futuro da humanidade…