O enredo da história gira em torno da pintura La Malediccio. George Stobbart e Nicole Collard testemunham como um homem mascarado rouba La Maledicció e mata o dono da galeria. Ambos têm suas motivações para solucionar o crime, George trabalha para a seguradora do quadro, Nico é repórter e a polícia é incompetente, e assim desvendam uma conspiração que de alguma forma está ligada aos Evangelhos Gnósticos.
Broken Sword 5: The Serpent''s Curse é uma clássica aventura de apontar e clicar. Ele abandona os gráficos 3D e o controle direto que eram usados nos dois predecessores e retorna ao estilo dos dois primeiros jogos. As únicas grandes diferenças técnicas são uma resolução maior e que os personagens são modelados em vez de desenhados. O jogo usa um cursor de mouse inteligente: um clique com o botão direito em um ponto de acesso resulta na observação do item e um clique com o botão esquerdo aciona uma ação específica do item. Claro que este é o principal ingrediente dos quebra-cabeças: coletar itens e usá-los em outros itens para resolver problemas. Em algumas ocasiões, também há quebra-cabeças lógicos de uma visão ampliada de um objeto, por ex. conectando cabos de um motor para consertar a buzina do carro. Outra parte importante do jogo são as conversas com os vários personagens, alguns deles conhecidos de instalações anteriores. Durante o jogo, o personagem controlado alterna entre George e Nico. Uma função de ajuda oferece suporte a jogadores que estão presos.