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The Binding of Isaac: Rebirth é um jogo roguelike gerado processualmente de cima para baixo, refeito com base no jogo original The Binding of Isaac. Você joga como Isaac, um garotinho que é perseguido até o porão por sua mãe que pretende matar Isaac para seu salvador. Você explora diferentes níveis, coleta itens e tenta derrotar sua mãe.. e qualquer outro mal que o espera. Se você morrer, você reiniciará sem nenhum dos itens coletados e deverá explorar o porão e além novamente.