O jogo se passa no mundo de fantasia sombria da série Diablo vinte anos após os eventos de Diablo II. Deckard Cain e sua sobrinha Leah estão na Catedral de Tristram investigando textos antigos sobre uma profecia sinistra. De repente, uma misteriosa estrela caindo do céu atinge a Catedral, criando uma profunda cratera na qual Deckard Cain desaparece.
Diablo III é a terceira parcela da franquia da Blizzard. O jogo, como seus antecessores, é um rastreador de masmorras no qual o jogador luta contra hordas de inimigos que vão desde bestas e mortos-vivos até demônios reais. O jogo tem quatro atos, dois modos de jogo (normal e hardcore), bem como quatro níveis de dificuldade: Normal, Pesadelo, Inferno e Inferno. Uma nova adição ao Diablo III é a casa de leilões, onde os itens são trocados por ouro do jogo ou dinheiro real, também utilizável para comprar mercadorias da Blizzard. O jogo apresenta uma ampla gama de conquistas obtidas ao atender a certos requisitos.