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Em Deadpool, o jogador assume o controle do falador, desbocado e mercenário Wade Wilson (também conhecido como Deadpool). Enquanto estava em um contrato para matar um magnata corrupto da mídia, o Senhor Sinistro intervém e o mata, atraindo a ira de Deadpool, que então jura vingança apenas para tropeçar em uma trama maior que pode significar o fim da humanidade.

Com a ajuda de alguns dos X-Men, como Wolverine, Rogue e Domino, juntamente com um amigo do futuro, Cable, eles se unem para impedir que o Senhor Sinistro e seu grupo de Marotos (Arclight, Blockbuster e Vertigo) tenham sucesso.