Dead Space 2 se passa três anos após os eventos de Dead Space, em 2511.
Após seu encontro de pesadelo no USG Ishimura, o ex-engenheiro Isaac Clarke chega ao Sprawl, uma estação espacial civil construída sobre os restos da lua de Saturno, Titã, que foi quebrada em pedaços em uma operação de quebra do planeta. Aqui começa um novo surto de necromorfos. Isaac testemunha o pânico que toma conta da estação desde o início.
Três anos após a infestação Necromorph a bordo do USS Ishimura, Isaac Clarke acorda de um coma, confuso, desorientado e em uma estação espacial chamada The Sprawl. Assim que sua saúde começa a melhorar, The Sprawl é invadido por formas ainda mais avançadas de híbridos alienígenas-zumbis.