No jogo principal, o jogador controla Cadence, filha de um famoso caçador de tesouros que desapareceu. Ao procurá-lo, ela cai em uma cripta controlada pelo NecroDancer, que rouba o coração de Cadence e a força a desafiar seus lacaios para recuperá-lo. Ela é forçada a lutar na masmorra da cripta com suas ações ligadas ao ritmo da música e de seu coração, para se manter viva e derrotar o NecroDancer.
Perto do coração da cripta, Cadence encontra um dos asseclas do NecroDancer chamado "Dead Ringer". Ela o derrota, revelando que era seu pai desaparecido e o liberta do controle do NecroDancer, permitindo que ele a ajude a derrotar o NecroDancer. Eles pegam o alaúde dourado mágico do NecroDancer e o usam para matá-lo, e então usam seu poder para ressuscitar a mãe morta de Cadence, Melody. No entanto, eles descobrem que o alaúde é amaldiçoado; Melody deve continuar tocando para sempre para sustentar sua vida, mas o alaúde gradualmente consumirá sua humanidade, assim como aconteceu com o NecroDancer. Melody entra na cripta em busca de respostas e uma forma de quebrar a maldição do alaúde.
Quando Melody chega ao fim da cripta, ela usa o Golden Lute para ressuscitar o NecroDancer e encontrar respostas, mas ele ataca e Melody o derrota. A NecroDancer tenta fugir, mas é lançada em uma fenda por Aria (a mãe de Melody), que estava deitada em um caixão com uma adaga no peito e é trazida de volta à vida pelo Alaúde. Aria revela que sabe como quebrar a maldição do alaúde, mas foi traída pelo NecroDancer e deixada para morrer. Com a intenção de terminar o que começou, ela começa sua ascensão para fora da cripta em busca de um santuário que destruirá o alaúde de uma vez por todas.
Quando Aria chega ao santuário, ela é atacada pelo próprio alaúde, que se transforma em um grande monstro na tentativa de se salvar da destruição. Depois de derrotar a forma de monstro do alaúde, Aria sacrifica sua vida para destruir o instrumento amaldiçoado, devolvendo Melody à vida plena e permitindo que ela volte para sua família, que mais tarde enterrará Aria juntos.
Crypt of the NecroDancer é um jogo de ritmo roguelike hardcore. Você pode sobreviver a esta masmorra mortal de dança, matar o NecroDancer e recapturar seu coração ainda batendo? Ou você será um escravo do ritmo por toda a eternidade?