Sketch Turner, um "artista faminto" e músico freelancer de rock que vive na cidade de Nova York, está trabalhando em seu mais novo livro de quadrinhos, Comix Zone. É a história da tentativa do Império do Novo Mundo de defender a Terra de uma invasão de renegados alienígenas, com inspiração nos sonhos e pesadelos estranhamente vívidos de Sketch. Uma noite, enquanto Sketch está trabalhando no Comix Zone durante uma tempestade, um raio atinge um painel de sua história em quadrinhos. Nesse instante, seu principal vilão, um poderoso mutante chamado Mortus, foge das páginas do gibi, desejando matar Sketch para que ele se torne carne e osso e domine o mundo real. Por não possuir nenhum poder na realidade, Mortus envia Sketch para o mundo de sua própria história em quadrinhos, atraindo livremente os inimigos que tentam matá-lo.
Dentro da história em quadrinhos, Sketch conhece a General Alissa Cyan, que acredita ser "o escolhido" que veio para salvar seu mundo pós-apocalíptico do mal de Mortus e dos invasores alienígenas. Ignorando os protestos de Sketch, Alissa o envia em sua missão, mantendo contato com instruções e dicas via rádio. Cabe a Sketch impedir os planos malignos de Mortus e encontrar uma saída desse mundo cômico.
O jogo tem dois finais possíveis. No final do jogo, Alissa tenta desarmar uma arma nuclear que Mortus e os Mutantes planejam usar para acabar com o Império do Novo Mundo e a humanidade, quando Mortus volta aos quadrinhos e a joga na câmara, que começa a encher. com líquido. Mortus então luta contra Sketch pessoalmente. Se o jogador derrotar Mortus e os Kreeps que ele invoca ao receber dano rápido o suficiente para drenar o líquido e salvar Alissa antes que a bomba nuclear se autodestrua, ocorre um final em que Alissa chega ao mundo real com Sketch e Roadkill e se junta ao exército, eventualmente tornando-se Chefe de Segurança dos Estados Unidos. Roadkill recebe uma grande quantidade de queijo mussarela e passa muito tempo explorando o novo sistema de esgoto da cidade quando não está dormindo sob uma pilha de meias sujas de Sketch. Comix Zone se torna uma sensação instantânea, esgotando no primeiro dia, tornando Sketch famoso ao se tornar o gibi mais vendido de todos os tempos.
Derrotando Mortus depois que a câmara se enche de líquido, Alissa morre enquanto a bomba nuclear se autodestrói. Sketch e Roadkill saem, mas o quadrinho de Sketch é destruído, deixando-o arrasado por ter salvado o Império do Novo Mundo, mas não conseguiu salvar Alissa.
Sketch Turner, um "artista faminto" e músico freelance de rock, está trabalhando em sua mais nova história em quadrinhos, chamada "Comix Zone". Comix Zone é a história da tentativa do Império do Novo Mundo de defender a Terra de uma invasão de renegados alienígenas, com inspiração nos sonhos e pesadelos (estranhamente vívidos) de Sketch. Uma noite, enquanto Sketch está trabalhando no Comix Zone durante uma tempestade, um raio atinge um painel de sua história em quadrinhos. Nesse instante, o principal vilão de Comix Zone - um poderoso mutante chamado Mortus - consegue escapar das páginas do gibi, desejando matar Sketch para que ele se torne carne e osso e domine o mundo real. Por não possuir nenhum poder na realidade, Mortus envia Sketch para o mundo de sua própria história em quadrinhos, atraindo inimigos livremente para tentar matá-lo.
Dentro da história em quadrinhos, Sketch conhece o general Alissa Cyan, que acredita ser um super-herói ("o escolhido") que veio para salvar seu mundo pós-apocalíptico do mal de Mortus e dos invasores alienígenas. Ignorando os protestos de Sketch, Alissa o envia em sua missão, mantendo contato com instruções e dicas via rádio. Cabe a Sketch parar os planos malignos de Mortus e encontrar uma saída deste mundo cômico antes que suas próprias criações o apaguem para sempre.
O jogo tem dois finais possíveis. No final do jogo, Alissa tenta desarmar um Nuke, quando Mortus entra no quadrinho e a joga na câmara, que começa a se encher de líquido. Mortus então luta contra Sketch. Se o jogador derrotar Mortus e os Kreeps que ele convocar com rapidez suficiente para drenar o líquido e salvar Alissa, ocorre um final em que Alissa chega ao mundo real com Sketch. Comix Zone é um grande sucesso, esgotando no primeiro dia, e Alissa se junta ao exército, tornando-se chefe de segurança dos Estados Unidos. Roadkill recebe uma grande quantidade de queijo mussarela e passa muito tempo explorando o novo sistema de esgoto da cidade quando não está dormindo sob uma pilha de meias sujas de Sketch.
Se o jogador derrotar Mortus depois que a câmara se encher de líquido, Alissa morre. Sketch sai, mas seu quadrinho é destruído. A última frase da cutscene diz "Will Sketch recriará sua aventura para um final mais feliz?"