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O jogo gira em torno do rapper 50 Cent. O personagem do co-jogador pode ser um dos outros três membros da equipe da G-Unit: Tony Yayo, Lloyd Banks ou DJ Whoo Kid, cada um especializado em diferentes técnicas de combate. O co-player é executado pelo jogo ou através do jogo cooperativo online.
O jogo se passa em uma zona de guerra urbana em um país sem nome do Oriente Médio, onde 50 Cent e G-Unit foram contratados para tocar um show de rap. Após o show, o promotor Anwar não consegue pagar os US$ 10 milhões em dinheiro que prometeu, mas cede após ser ameaçado. No entanto, em vez do dinheiro que lhes foi prometido, ele lhes dá um crânio humano incrustado de diamantes e pérolas (com uma notável semelhança com um crânio incrustado de diamantes fundidos de platina pelo artista Damien Hirst) como garantia. Este é prontamente roubado por um grupo paramilitar liderado pelo terrorista Kamal. 50 Cent (com a ajuda de um parceiro selecionado da G-Unit) decide recuperá-lo a qualquer custo e logo descobrem que há um inimigo muito maior que Kamal. No videogame, ele mata Kamal, Anwar e seus inimigos e ele recupera seu crânio.