Dois anos após os acontecimentos do primeiro jogo, o caçador de tesouros Nathan Drake (Nolan North) é abordado pelo ex-associado Harry Flynn (Steve Valentine) e pela namorada de Flynn, Chloe Frazer (Claudia Black) para ajudar a roubar uma lamparina a óleo mongol ligada ao condenado Marco Polo. Viagem de 1292 da China. O grupo planeja enganar o cliente de Flynn e pegar o tesouro de Polo para si. Sem o conhecimento de Flynn, Chloe e Nate já haviam trabalhado juntos antes, e Chloe planeja chantagear Flynn e fugir com Nate e qualquer tesouro que encontrarem.
Nate e Flynn invadem um museu em Istambul e encontram a lâmpada, que contém um mapa e uma resina inflamável que revela que a frota de Polo naufragou em Bornéu e carregava a Pedra Cintamani da lendária cidade de Shambhala. Flynn trai Nate, deixando-o preso.
Três meses depois, Chloe ajuda a libertar Nate com seu amigo de longa data, Victor Sullivan (Richard McGonagle). Ela revela que Flynn está trabalhando para Zoran Lazarević (Graham McTavish), um criminoso de guerra sérvio que busca a pedra. Em Bornéu, Nate e Sully se infiltram no acampamento de Lazarević, com Chloe como toupeira. Nate descobre que a pedra nunca saiu de Shambhala e localiza um templo contendo os corpos da tripulação de Polo, bem como um phurba e um mapa detalhando que seu transportador ganhará passagem para Shambhala através de um templo no Nepal. Nate e Sully escapam após serem encurralados por Flynn e seus homens.
Na sequência de Drake''s Fortune, Nathan Drake encontra um mapa que mostra a localização dos navios desaparecidos de Marco Polo. Isso o leva em uma jornada para encontrar a infame Pedra Cintamani e descobrir a verdade por trás dela.