Call of Duty: Ghosts ocorre após um evento catastrófico que mudou o equilíbrio global de poderes no mundo. Como resultado, os Estados Unidos não são mais reconhecidos como uma superpotência. Dez anos após o evento, um inimigo invisível surge como uma ameaça, mas os remanescentes das forças especiais dos EUA de todos os ramos se uniram para criar um grupo de elite de soldados conhecidos como "Ghosts", que estão determinados a erradicar todas as ameaças para proteger o fracos e os restos da América.