Em 27 de outubro de 2065, o jogo começa com o jogador e seu novo comandante, Jacob Hendricks, se infiltrando em uma base aérea do NRC na Etiópia para resgatar o primeiro-ministro egípcio Said do NRC com a ajuda de John Taylor e sua equipe de soldados ciberneticamente aprimorados, parte do a Divisão Winslow Accord Black Cyber-Ops. Precisando distrair o NRC, o Jogador e Hendricks, junto com o Winslow Accord Special Forces Team Alpha, usam o sistema D.E.A.D da base para derrubar um avião NRC. Disfarçados de soldados do NRC, o Jogador e Hendricks conseguem se infiltrar na base e resgatar Said do NRC, embora descubram que há mais prisioneiros do que seu Intel forneceu. A equipe logo fica comprometida depois que Said os convence a resgatar o tenente Khalil, um veterano do exército egípcio e herói de guerra que o NRC planeja usar como uma ferramenta em sua campanha contra o povo egípcio. Eles logo se encontram com a equipe de Taylor após serem encurralados pelas forças do NRC e escapam da base, conseguindo obter um APC inimigo. Antes de partir, Hendricks convence Taylor a resgatar os outros reféns após lembrar que alguma parte dele ainda deve ser humana. Embora sua fuga seja bem-sucedida, o Jogador e o Time Alfa são deixados para trás depois que seu harrier de evacuação sustenta fogo pesado e foge para evitar ser abatido, embora Hendricks exija que eles voltem. O Jogador e o Time Alpha são eventualmente invadidos por forças inimigas e os membros do Time Alpha são mortos e o Jogador é violentamente atacado por um NRC Grunt, arrancando os braços do Jogador e quebrando sua perna direita até serem encontrados e resgatados por Taylor.
Acreditando que é a melhor chance de sobrevivência do jogador, Taylor os leva a uma instalação de pesquisa especializada nos aprimoramentos cibernéticos avançados que Taylor e sua equipe usam e decide usar a mesma cibernética para salvar a vida do jogador. O jogador é mais tarde acordado a bordo de um trem por Taylor, que revela que o jogador sobreviveu à missão, mas sofreu ferimentos fatais no campo. O jogador logo descobre que o trem em que está é uma simulação criada em seus DNIs. Revelando que o jogador recebeu um e está atualmente em coma induzido, Taylor explica que seu DNI permite que eles se comuniquem em um nível subconsciente e diz ao jogador que eles têm um longo caminho a percorrer. Taylor então os apresenta à sua unidade, que consiste nos ciberoperativos Sebastian Diaz, Sarah Hall e Peter Maretti durante uma série de simulações de batalhas anteriores que foram conectadas a um ataque terrorista a um trem Coalescence dentro da própria mente do jogador.
Cada operativo ajuda o jogador a juntar as peças sobre como usar sua nova cibernética em combate, ao mesmo tempo em que se ajuda a progredir no ato terrorista simulado. Embora o Jogador se mostre um soldado eficiente, o Jogador sofre um pequeno revés ao se deparar com um grupo de grunhidos simulados, fazendo com que a simulação se desestabilize brevemente até serem acalmados por Diaz, que revela que seu DNI pode causar certas memórias traumáticas. parecem realistas e podem ter efeitos prejudiciais a longo prazo se não forem tratados. O jogador finalmente chega ao estágio final do bombardeio simulado do trem e consegue alcançar a bomba, mas não consegue desarmá-la a tempo, mesmo com seu DNI. O Jogador fica sem saber o que fazer até ser ajudado por Taylor, que diz ao Jogador que a solução é bem simples. Descobrindo que o vagão que transportava a bomba pode ser destacado do resto do trem usando seu DNI, o Jogador se sacrifica destacando o vagão ainda dentro e a bomba detona, encerrando a simulação. Taylor então informa ao Jogador que realmente não havia como parar o trem apesar de todas as novas habilidades do Jogador, dizendo-lhes que embora seu DNI possa mostrar todas as respostas, caberá a eles escolher o que eles têm que sacrificar. e que às vezes eles devem deixar ir. O jogador é então acordado no mundo real e é informado por Taylor que eles estão sendo preparados para uma cirurgia. Embora Hendricks não tenha se ferido na missão, ele também se voluntaria para a cirurgia cibernética e ele e o Jogador são recrutados para a unidade de Taylor.
Em 2070, o Jogador e Hendricks, que agora são amigos íntimos, são recrutados pela agente da CIA Rachel Kane para investigar a Black Station da CIA em Cingapura que perdeu as comunicações. No caminho, eles encontram soldados de infantaria da implacável organização criminosa 54 Immortals, que têm acesso a armamento de nível militar. Precisando lutar contra as forças 54i para alcançar seu objetivo, os operativos são temporariamente imobilizados por um homem de guerra fortemente blindado ciborgue "Warlord" antes de serem resgatados por Kane, que então se junta a Hendricks e o Jogador para chegar à casa segura. Ao chegar, a equipe descobre que os funcionários da Black Station da CIA foram brutalmente assassinados no ritual "Negação do Reencarnação".
Call of Duty: Black Ops 3 coloca os jogadores em um futuro sombrio e distorcido, onde uma nova geração de soldados Black Ops surge e as linhas são tênues entre nossa própria humanidade e a tecnologia que criamos para ficar à frente, em um mundo onde militares de ponta a robótica define a guerra. Com três modos de jogo exclusivos: Campanha, Multijogador e Zumbis, oferecendo aos fãs o Call of Duty mais profundo e ambicioso de todos os tempos.