A infestação de zumbis se espalhou por todo o mundo, reduzindo o mundo à desolação com o colapso da civilização.
Em 2019 (16 anos após os eventos de The House of the Dead 4), uma força paramilitar liderada pelo agente aposentado da AMS Thomas Rogan se infiltra no EFI Research Facility, um centro de pesquisa anteriormente propriedade do Dr. ou na América do Norte, para investigar o que levou ao colapso do mundo. Durante a missão, toda a sua equipe é morta, até que ele e seu segundo em comando, o capitão Dan Taylor, sejam deixados. Quando eles conseguem encontrar a resposta em um laboratório gigante, Death, um gigantesco mutante que serve como guarda de segurança da instalação, mata Taylor e fere Rogan. Enquanto luta para permanecer vivo, Rogan é abordado por uma figura não identificada em traje semi-corporativo que oferece ajuda. O contato com ele foi perdido.
Duas semanas depois, no dia 31 de outubro, a filha de Rogan, Lisa, acompanhada de seu ex-parceiro, o agente semi-aposentado "G", chega ao local para resgatá-lo. Enquanto navegam pelas instalações, eles se defendem de hordas de criaturas mortas-vivas, antes de encontrarem a Morte, contra quem lutam duas vezes. Mais tarde, eles lutam contra uma preguiça deformada, The Fool, e uma planta mutante e gavinha chamada The Sun. Ao longo do caminho, Lisa reflete para "G" como ela tem que viver nas sombras de seu conhecido pai e que muitas vezes é objeto de comparação dele.
The House of the Dead III é um jogo de arcade de armas leves de 2002 com tema de terror e sobrevivência de zumbis, e a terceira parcela da série de videogames House of the Dead, desenvolvida pela Wow Entertainment e Sega. Posteriormente, foi portado para o Xbox em 2003, para o Microsoft Windows em 2005, para o Wii em 2008 em uma compilação com The House of the Dead 2 e para o PlayStation 3 em 2012 com suporte para PlayStation Move. O jogo continua a história dos jogos anteriores e introduz novos conceitos de jogabilidade, como a ramificação da história. A protagonista do jogo é Lisa Rogan, filha de Thomas Rogan, personagem principal do primeiro jogo, e os jogadores controlam Lisa, G ou Daniel Curien.