A abertura de The Pre-Sequel começa algum tempo depois dos eventos de Borderlands 2, e imediatamente após o Episódio 3 do jogo subsequente Tales from the Borderlands, na cidade voadora de Sanctuary, onde os três ex- Vault Hunters Lilith, Brick e Mordecai interrogar a ex-assassina Atlas Athena depois de capturá-la. Athena conta sua história, começando após a morte do General Knoxx, quando ela recebeu uma oferta para encontrar um Vault na lua de Pandora, Elpis, de um programador Hyperion chamado Jack. Ela se junta aos colegas Vault Hunters Claptrap, Nisha, Wilhelm, Timothy e Aurelia em uma nave espacial com destino à base lunar Hyperion Helios. No caminho, eles são emboscados pela Legião Perdida, um exército de ex-fuzileiros navais Dahl liderados pelo Coronel Tungsteena Zarpedon, e fazem um pouso forçado na base lunar. Depois de se encontrarem com Jack, eles tentam usar o sistema de defesa de Helios contra a Legião Perdida, mas percebem que há um sinal de interferência vindo de Elpis. Eles tentam escapar, mas são parados por Zarpedon e um misterioso guerreiro alienígena, então Jack fica para trás para afastá-los e envia os Vault Hunters para Elpis por meio de um foguete lunar.
Depois de pousar em Elpis, os Vault Hunters são ajudados por Janey Springs, uma traficante de sucata que os guia até a cidade espacial Concordia. Aqui, os Caçadores, sob as ordens de Jack, pedem ajuda de sua ex-namorada Moxxi para encontrar o sinal de interferência. Depois de invadir uma antiga estação Dahl, eles descobrem que o sinal foi colocado pelo Meriff, a pessoa encarregada de Concordia, bem como pelo ex-subordinado Hyperion de Jack. Enquanto isso está acontecendo, Zarpedon ativa a arma primária de Helios, o Olho de Helios, que dispara um feixe poderoso na superfície de Elpis, afirmando que ela planeja destruir a lua para impedir Jack de abrir o Vault. Jack confronta e mata o Meriff em seu escritório. Com Concordia garantida, Jack e Moxxi guiam os Vault Hunters para o próximo passo na retomada de Helios. Eles se infiltram em uma base da Legião Perdida, dirigida por dois oficiais Dahl, o Bosun e o Skipper, em busca de uma inteligência artificial militar, que Jack planeja usar para construir um exército de robôs. Depois de derrotar o Bosun, é revelado que a Skipper, que se renomeou como Felicity, é a A.I. eles estavam procurando. Os Vault Hunters viajam para uma instalação de produção de robôs, onde Jack pede a ajuda de outro cientista da Hyperion chamado Gladstone para construir seu exército de robôs. Gladstone sugere o uso de seu protótipo de robô, chamado Constructor, que tem a capacidade de construir um número infinito de robôs. A princípio, Felicity concorda em ajudá-los, tornando-se a I.A. para o Construtor, mas ao presenciar a violência que ela tem que passar, ela começa a hesitar. Depois de ser forçada a entrar no bot do Construtor, ela assume o controle dele e luta contra os Vault Hunters. Felicity é derrotada e sua personalidade é excluída do bot Construtor.
Tendo obtido seu exército de robôs, Jack e os Vault Hunters viajam para Helios, enquanto alistam a ajuda de Moxxi e dois ex-Vault Hunters, Roland e Lilith (que estavam em Elpis de férias). Enquanto estava em Helios, Jack mata impiedosamente Gladstone e os outros cientistas que trabalham para ele após suspeitar que um deles seja um espião da Legião Perdida. Os Vault Hunters derrotam Zarpedon e suas forças e reiniciam o Eye of Helios. É revelado que o Olho é na verdade o olho do Destruidor, o monstro que foi lançado do Cofre de Pandora no primeiro jogo, no qual Jack pegou e transformou em uma arma. Os Vault Hunters injetam escória (escoamento de Eridium feito por Hyperion) no Olho, sob as instruções de Moxxi. Ao tentar reiniciar, Moxxi, Roland e Lilith traem Jack e destroem o Olho para impedi-lo de ganhar o poder supremo. Em busca de vingança, Jack e os Vault Hunters viajam de volta para Elpis, onde encontram seu Vault já tendo sido aberto, conforme mencionado por Zarpedon antes de sua morte. Os Hunters lutam contra vários dos guardiões do Vault e derrotam seu guardião final, o Empyrean Sentinel semelhante a Deva.
Com o Sentinel morto, Jack entra no Vault, mas não encontra nenhum item de valor, além de um símbolo misterioso flutuando no ar. Conforme ele interage com ele, o símbolo mostra a Jack uma visão do Guerreiro. No entanto, ele é interrompido por Lilith, que caminha na frente dele e perfura o símbolo do Vault, queimando-o no rosto de Jack e desfigurando-o. Ela se teletransporta, deixando para trás um Jack insano e cheio de cicatrizes, que jura vingança contra Lilith e todos os "bandidos" de Pandora, agora com a intenção de despertar o Guerreiro para dominar o planeta. Percebendo que o herói que a salvou em Helios não existe mais, Athena deixa o emprego de Jack.
Tendo terminado de ouvir a história de Athena, Lilith ordena que os Crimson Raiders a executem, contra os protestos de Brick e Mordecai. No entanto, quando eles abrem fogo contra ela, Athena é salva pelo guerreiro alienígena que apareceu em Helios com Zarpedon, revelado ser um dos lendários Eridians. O Eridian avisa os Vault Hunters sobre uma guerra iminente e que eles precisarão de "todos os Vault Hunters que conseguirem".
Durante os créditos, várias cenas são mostradas revelando o que aconteceu com os Vault Hunters depois de ajudarem Jack. Wilhelm e Nisha se juntam a Jack em sua ascensão ao poder; Wilhelm é transformado em uma máquina e destrói o assentamento de New Haven enquanto Nisha se torna xerife de Lynchwood e se junta a Jack, que começa a formar um exército, Athena descarta o dinheiro dado a ela por Jack e deixa Elpis, e Claptrap é desmantelado e deixado para morrer por Jack em Windshear Waste. Em uma cena pós-crédito, Jack, agora conhecido pelo nome de Handsome Jack e usando uma máscara sintética para esconder sua cicatriz facial, mata seu CEO, Harold Tassiter, e anuncia à secretária de Tassiter em um interfone que ele o substituiu como o novo chefe de Hipérion.
Atire e saqueie em uma nova aventura que o levará à lua de Pandora em Borderlands: The Pre-Sequel. Descubra a história por trás do vilão de Borderlands 2, Handsome Jack, e sua ascensão ao poder neste novo jogo da série Borderlands. Ocorrendo entre o Borderlands original e o Borderlands 2, o Pre-Sequel oferece uma jogabilidade totalmente nova, apresentando a fusão de gêneros de tiro e jogabilidade de RPG da qual os jogadores não se cansam.
Fique alto em baixa gravidade e lance-se pela paisagem lunar para derrubar inimigos de cima usando novas armas de gelo e laser. Pegue uma carona na paisagem lunar com novos veículos equipados com armas mortais, permitindo mais níveis de caos destrutivo. Então pegue um amigo (ou dois, ou três), coloque um foguete e decole em uma nova aventura em Borderlands