Skullgirls se passa no fictício Canopy Kingdom, um país que lembra a América do pós-guerra dos anos 1940. Num mundo corrupto e devastado pela guerra, vários indivíduos e organizações procuram obter um artefacto conhecido como Skull Heart. Uma vez a cada sete anos, o Skull Heart realiza o desejo de uma mulher. Porém, se uma mulher com alma impura tentar usar o Coração, seu desejo será corrompido e ela será transformada em um monstro conhecido como Skullgirl. Centenas de pessoas procuraram o Skull Heart, mas nenhum de seus detentores foi considerado digno e poupado de sua maldição.
Sete anos após a Grande Guerra, uma batalha travada entre três nações, a mais nova Skullgirl, Marie, surgiu e começou a aterrorizar o Reino Canopy. O jogo segue vários lutadores e suas jornadas para enfrentar Marie e reivindicar o Skull Heart. Cada personagem tem seu próprio motivo para buscar o Coração, seja para destruir o artefato ou usar seu poder para seus próprios interesses.
Skullgirls é um jogo de luta 2D de ritmo acelerado que coloca os jogadores no controle de guerreiros ferozes em um extraordinário mundo Dark Deco. Apresentando sistemas de jogo totalmente novos que testam as habilidades dos fãs veteranos de jogos de luta, ao mesmo tempo que tornam o gênero agradável e acessível aos novatos, Skullgirls é uma versão moderna dos lutadores clássicos de arcade com um toque de alta definição desenhado à mão. É uma competição única e cheia de ação, com combos incríveis e uma história intrigante.