Antes de 2060 DC, a humanidade começou lentamente a descobrir artefatos e ruínas deixadas nos tempos antigos pelos Sirianos, a famosa e há muito considerada raça extinta do lugar de Sirius. Infelizmente, Mental escolheu este momento para voltar a sua atenção para a Terra. Ele envia sua frota espacial carregando suas intermináveis hordas para atacar a Terra, liderando uma conquista de três anos que levou a humanidade quase ao ponto da extinção. Num último esforço, os sobreviventes recorrem ao Time-Lock, um dispositivo recentemente escavado, supostamente capaz de conceder a uma única pessoa a capacidade de viajar no tempo através de um portal interdimensional. Através dele, essa pessoa poderia atingir um ponto crucial no tempo e alterar acontecimentos do passado. Mas como o dispositivo permanece inativo, eles devem primeiro descobrir um meio de ligá-lo.
Sam "Serious" Stone, parte da força de Defesa da Terra, é enviado com um destacamento de soldados da equipe Alpha para o Egito moderno, que é ocupado pelo exército alienígena de Mental. Sua missão original é reconhecer, encontrar e extrair a equipe Bravo que está protegendo o Dr. Stein, um cientista que carrega hieróglifos que se acredita conterem instruções para ligar o Time-Lock. A inserção de Sam dá errado quando seu helicóptero é abatido e ambas as equipes são rapidamente exterminadas. No entanto, ele consegue recuperar os hieróglifos do telefone de Stein no museu e transmiti-los para a sede. A decifração indica que há uma câmara Siriana escondida abaixo da Grande Pirâmide. Sam abre caminho para um túnel sob a Esfinge e desce para a Pirâmide. Ele não apenas descobre a câmara escondida, mas também recupera informações cruciais e uma pulseira dos restos mortais do que pode ter sido o último Siriano da Terra.
Para alimentar o Time-Lock, dois geradores de energia de plasma inativos, mas incrivelmente poderosos, precisam ser ativados. Hellfire da equipe Charlie insere Sam para colocar os dois online. Isso é realizado lentamente e o Time Charlie é preparado para entrar no Time-Lock. Sam é dispensado do serviço e em processo de extração do Cairo, mas é abatido mais uma vez e é forçado a fugir em direção às ruínas perdidas da Núbia. Atravessando mais tumbas, Sam volta a entrar em contato com Hellfire e descobre que as forças de Mental invadiram os militares humanos e mataram todos eles pouco antes de morrer. Agora determinado a terminar o que os Sirianos começaram, Sam promete usar o Time-Lock e matar Mental no passado antes que ele possa destruir a humanidade no presente. Sam então faz uma última viagem ao Templo de Hatshepsut, onde o Time-Lock está localizado. A luta para este destino termina com Sam matando Ugh-Zan IV. Com Ugh-Zan IV morto, o Time-Lock é ativado, exibindo um portal interdimensional para 3.000 a.C., a linha do tempo onde os Sirianos foram extintos. Sam liga para Mental no telefone de Stein e é atendido pela filha de Mental, Judy. Ela diz a ele que Mental está planejando "luá-lo". Sam percebe a Lua caindo rapidamente na atmosfera da Terra e escapa através do Time-Lock para 3.000 a.C. conforme a Lua atinge a Terra, destruindo o planeta.
Serious Sam 3: BFE é um jogo de tiro em primeira pessoa, um glorioso retrocesso à era de ouro dos jogos de tiro em primeira pessoa, onde homens eram homens, a cobertura era para amadores e puxar o gatilho fazia as coisas explodirem.
Servindo como uma prequela do jogo original, Serious Sam: The First Encounter, Serious Sam 3 se passa durante a luta final da Terra contra as legiões invasoras de feras e mercenários de Mental.