O demente serial killer Jigsaw retorna com quebra-cabeças de tortura mais horríveis, projetados para testar os limites da ética humana em Saw II: Flesh & Blood. Ambientado entre o segundo e o terceiro filmes Saw, Flesh & Blood coloca os jogadores no lugar de Michael, filho do protagonista do primeiro jogo, o Detetive David Tapp, enquanto ele procura pistas sobre a morte de seu pai e se torna o último alvo de Jigsaw e seu estranho aprendiz Pighead II. A jogabilidade mais uma vez mistura grandes doses de terror de sobrevivência e resolução de quebra-cabeças com elementos de combate moderados, enquanto os jogadores tentam ajudar a si mesmos e a outros em situações de vida ou morte, completando com sucesso minijogos e eventos rápidos. O combate vem em duas formas, com os jogadores usando ataques corpo a corpo e uma variedade de armas em batalhas físicas contra os bandidos de Jigsaw, ou executando ataques baseados em quebra-cabeças que fazem uso de armadilhas e riscos ambientais. Vários arquivos de casos estão espalhados pelos hotéis, fábricas e esgotos em que o jogo se passa, e os jogadores também podem coletar vários bonecos de Billy the Puppet escondidos em cada nível. Como foi o caso de seu antecessor, Saw II: Flesh & Blood inclui vários finais baseados nas escolhas que os jogadores fazem ao longo da história.