Um tempo depois da queda da Ultor Corporation, os 3rd Street Saints transformaram sua gangue de rua em um império de mídia, tornando-se ícones e nomes conhecidos em todo o mundo, com sua própria bebida energética, comerciais japoneses, brinquedos, uma grande base de fãs e um contrato de filme. no trabalho. Mas quando eles tentam roubar um banco com o ator Josh Birk, que interpretará um membro do Saint, sua rotina diária toma um rumo improvável quando os caixas do banco inesperadamente iniciam uma guerra total contra os santos. Os Saints tentam transportar o cofre para fora do prédio, mas quando Birk dispara o alarme, ele alerta o Departamento de Polícia de Stilwater. e, após um tiroteio em grande escala com a polícia e a S.W.A.T, os Santos são encarcerados.
Na prisão, o segundo em comando dos Saints, Johnny Gat, lamenta o que os Saints se tornaram, expressando decepção por terem se afastado de suas raízes. Nesse ponto, uma organização criminosa internacional, chamada The Syndicate, suborna a polícia para libertar Boss, Gat e Shaundi. Os três são levados à força ao líder do Sindicato, Phillipe Loren, para tentar negociar um plano de negócios com eles a bordo do jato particular de Loren. Durante o vôo, Loren diz que eles terão permissão para viver se entregarem 2/3 dos negócios dos Saints em Stilwater. The Boss e Gat rejeitam imediatamente esta oferta e são capazes de lutar para escapar, com Gat comandando o avião de volta para Stilwater. The Boss e Shaundi usam um pára-quedas para escapar do avião, mas acredita-se que Gat tenha morrido no processo.
Ao desembarcar, Boss e Shaundi se encontram em Steelport, a distópica cidade criminosa controlada pelo Syndicate, um grupo de três gangues: The Morning Star, uma gangue com equipamentos de tecnologia avançada, controlada pelo próprio Loren, os Luchadores, um líder de gangue mexicano. pelo lutador assassino Killbane e pelos Deckers, uma gangue baseada em hackers liderada por Matt Miller. Depois de chamar Pierce Washington, o segundo em comando do Boss, para Steelport, os Saints tomam uma cobertura da Morning Star para seu novo quartel-general, sequestram um UAV de uma base militar e começam a atacar os negócios da Morning Star, culminando com um ataque à Syndicate Tower. , o quartel-general de Loren, no qual os Cavaleiros resgatam Oleg Kirlov, um aparente super-humano e modelo para os clones Brute do Sindicato, e Loren é morto. Quando os Cavaleiros tentam transportar o corpo de Gat para Stilwater para seu funeral, Killbane, agora líder do Sindicato, lidera um ataque contra eles. A luta destrói a ponte Hughes Memorial de Stilwater no processo.
Para retaliar, o jogador procura talentos anti-Sindicato, recrutando Oleg como executor, o ex-hacker do FBI Kinzie Kensington como informante; Zimos, o cafetão mais velho de Steelport; e Angel de la Muerte, o vingativo ex-parceiro de dupla de Killbane. Mais tarde, Viola DeWynter se juntou a eles depois que Killbane matou sua irmã gêmea Kiki de raiva devido a uma tentativa fracassada de assassinato do Chefe. Sua deserção, porém, coincide com a chegada dos paramilitares S.T.A.G. Forças (Special Tactical Anti-Gang) em Steelport, criadas pela senadora Monica Hughes após a destruição da ponte para acabar com a violência de gangues de uma vez por todas. Os Saints enfrentam o STAG de qualquer maneira, resultando em Steelport sob lei marcial, ao mesmo tempo que lida com o Syndicate.
Depois de fornecer a Kinzie a tecnologia apropriada, o jogador entra no mainframe dos Deckers, derrotando o avatar do líder dos Deckers, Matt Miller, em uma luta de realidade virtual e expulsando ele e a maioria dos Deckers da cidade. Por insistência de Angel, o jogador opta por enfrentar Killbane matando os outros competidores em seu pay-per-view Murderbrawl XXXI para ganhar entrada, e então, com a ajuda de Angel, derrotando Killbane em Murderbrawl com a opção de desmascará-lo ou poupá-lo. Após sua derrota humilhante, Killbane enfurecido responde instigando vários ataques aos Saints e STAG em Steelport para causar o caos.
Enquanto reprime a luta entre os Luchadores e o STAG, o Boss é simultaneamente informado de que Killbane está escapando da cidade enquanto o segundo em comando do STAG, Kia, mantém Shaundi, Viola e o prefeito Burt Reynolds como reféns em um monumento de Steelport preparado para explodir para enquadrar o Santos. O Chefe mata Kia e salva Shaundi e os outros, os Santos são aclamados como heróis por salvarem o monumento e o STAG sai de Steelport com a ameaça de que voltarão. The Boss rastreia Killbane até Marte e o mata no que é finalmente revelado como uma cena do filme de ficção científica dos Saints, Gangstas in Space, no qual Boss e vários membros estão atuando.
Um final alternativo e não canônico acontece caso o jogador opte por eliminar Killbane. Em que a destruição do monumento é usada como pretexto pelo STAG para atacar Steelport com o porta-aviões Daedalus. O Boss destrói o Daedalus, matando o líder do STAG, Cyrus Temple, no processo, e declara Steelport uma cidade-estado independente sob o controle dos Saints, com Pierce assumindo o cargo de prefeito e o Boss como o líder final.
Saints Row: The Third é o primeiro jogo de Saints Row que se passa na cidade de Steelport. Muito parecido com os dois primeiros jogos, a história gira em torno dos Saints destruindo e absorvendo três gangues rivais, assumindo o controle da cidade no processo. Em Saints Row: The Third, essas três gangues são Morningstar, Luchadores e Deckers. Ao contrário dos dois primeiros jogos, estas três gangues são todas controladas por uma organização criminosa conhecida como The Syndicate, com a qual os santos também devem lidar.