Agosto de 1957. A América está perdida. Quatro anos após o fim do aclamado Resistance 2, o Sentinela Joseph Capelli, desonrosamente dispensado, desistiu de lutar contra a ameaça Quimeriana. Agora ele está escondido com outros sobreviventes, incluindo sua esposa e filho. Mas quando o Dr. Fyodor Malikov chega com a oportunidade de desferir um golpe na força de ocupação quimeriana, Capelli deve deixar sua família e viajar pela estrada angustiante de Oklahoma até a cidade de Nova York. Ao longo do caminho, ele encontrará os restos da humanidade deixados após a brutal invasão quimeriana.
A terceira e atualmente última parcela da série Resistance. Resistance 3 retrata a sobrevivência heróica de Capelli dentro do brutal mundo da Resistência. Apresentando novas armas atualizáveis, o retorno da roda de armas, campanha cooperativa para dois jogadores online ou em tela dividida e uma experiência multijogador baseada em progressão, Resistance 3 oferece uma experiência de tiro em primeira pessoa heróica, mas selvagem.