A história acompanha a queda da empresa farmacêutica de bioengenharia Umbrella Corporation revisitando cenários de jogos anteriores da série, como Resident Evil Zero, Resident Evil, Resident Evil 2 e Resident Evil 3: Nemesis, divididos em quatro capítulos principais com dez cenários. no total.
Resident Evil: The Umbrella Chronicles é o primeiro jogo desenvolvido nativamente para o console Wii. Ao contrário de outros jogos focados na exploração livre, este título é um jogo de tiro sobre trilhos com movimentos e perspectivas fixas. Durante o jogo, a câmera flutua em diferentes áreas e os jogadores atiram nos inimigos na tela, pegando munições, armas e kits de saúde no progresso. Em algumas situações, o controlador também pode ser usado como arma branca ou em sequências cronometradas. Alguns níveis apresentam vários caminhos e existem pontos de verificação regulares. Ao final de um nível, o desempenho do jogador é premiado com estrelas, que podem ser trocadas por upgrades de armas. O jogo suporta Wii Zapper e apresenta jogabilidade cooperativa para até dois jogadores.