Em Resident Evil 4, o agente especial Leon S. Kennedy é enviado em uma missão para resgatar a filha do presidente dos Estados Unidos que foi sequestrada. Encontrando seu caminho para uma vila rural na Europa, ele enfrenta novas ameaças que são um afastamento dos tradicionais inimigos zumbis pesados dos capítulos anteriores da série. Leon luta contra novas criaturas horríveis infestadas por uma nova ameaça chamada Las Plagas e enfrenta um grupo agressivo de inimigos, incluindo aldeões controlados pela mente que estão ligados a Los Illuminados, o misterioso culto que está por trás do sequestro.
Resident Evil 4 HD é baseado diretamente na porta do Wii, tendo todos os novos recursos que o Wii adicionou. Alguns dos principais recursos desta versão são os impressionantes gráficos HD executados a suaves 60 quadros por segundo pela primeira vez. Ele também apresenta uma revisão visual completa para trazer este título reverenciado para a mais alta qualidade gráfica de todos os tempos. Ele foi totalmente otimizado para a tela ampla, os textos foram aprimorados e as texturas foram atualizadas nos personagens, planos de fundo e objetos do jogo.
Porém, vale ressaltar que as cutscenes do cenário de Caminhos Separados não estão em HD e tiveram sua resolução rebaixada e colocadas em formato sépia. Além do HUD atualizado, o Movie Browser foi corrigido para agora exibir cut-scenes em tempo real em vez da cut-scene pré-renderizada do PS2, como se fosse a versão do Wii. A trapaça das fantasias dos Mercenários permanece e funciona totalmente.