Em 24 de julho de 1998, uma série de assassinatos bizarros ocorre nos arredores da cidade de Raccoon City, no meio-oeste. O Serviço Especial de Táticas e Resgate (STARS) do Departamento de Polícia de Raccoon City foi designado para investigar. Após a perda do contato com o Bravo Team, o Alpha Team é enviado para investigar seu desaparecimento. A Equipe Alpha localiza o helicóptero acidentado da Equipe Bravo e pousa no local, onde são atacados por uma matilha de cães monstruosos, matando um membro da equipe. Após o piloto de helicóptero do Alpha Team, Brad Vickers, entrar em pânico e decolar sozinho, os membros restantes (Chris Redfield, Jill Valentine, Albert Wesker e Barry Burton) buscam refúgio em uma mansão abandonada, onde se separam.
O personagem do jogador (Chris ou Jill) encontra vários membros do Bravo Team, incluindo Kenneth J. Sullivan sendo comido por um zumbi; Richard Aiken, que é morto por uma cobra gigante venenosa ou comido por um tubarão; Forest Speyer, que é encontrado morto e revivido como zumbi; e o líder da Equipe Bravo, Enrico Marini, que revela que um dos membros da Equipe Alpha é um traidor antes de ser morto por um atirador invisível. A sobrevivente do Bravo Team, Rebecca Chambers, se junta a Chris. O personagem do jogador descobre que uma série de experimentos ilegais foram realizados por uma equipe de pesquisa clandestina sob a autoridade de uma empresa biomédica Umbrella Corporation. As criaturas que vagam pela mansão e arredores são resultados desses experimentos, que expuseram o pessoal e os animais da mansão a um agente biológico altamente contagioso e mutagênico conhecido como T-vírus.
O personagem do jogador descobre um laboratório subterrâneo secreto contendo os experimentos da Umbrella. Lá, eles encontram Jill ou Chris em uma cela e encontram Wesker programando um Tyrant, uma arma biológica humanóide. Wesker revela que ele é um agente duplo que trabalha para a Umbrella e planeja usar o Tyrant para matar os membros do STARS. No confronto que se segue, Wesker é aparentemente morto e o personagem do jogador derrota o Tirano. Após ativar o sistema de autodestruição do laboratório, o personagem do jogador chega ao heliporto e contata Brad para extração. O final muda dependendo das ações do jogador em pontos-chave: no melhor final, os membros sobreviventes da equipe escapam de helicóptero após derrotarem o Tirano novamente; no pior final, a mansão permanece intacta e o personagem do jogador é o único sobrevivente.
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A história se passa em Raccoon City, os jogadores escolherão assumir o papel de S.T.A.R.S. Chris Redfield ou Jill Valentine, membro da equipe (Serviço de Táticas Especiais e Resgate), que foram enviados à cidade para encontrar a equipe Bravo desaparecida. Quando a equipe é subitamente atacada por um grupo feroz de cães mutantes, desesperados por uma fuga, eles se abrigam na Mansão, mas será que algum dia conseguirão sair vivos novamente? Os jogadores precisarão ser corajosos enquanto se aventuram pelos espaços escuros e fechados em busca dos horrores que os aguardam. Com munição limitada e itens de sobrevivência disponíveis, os jogadores precisarão manter o bom senso para sobreviver às várias armadilhas e quebra-cabeças que os enfrentam em todas as fases.