Continuando desde o final de Quest for Booty, Clank foi sequestrado pelos Zoni para um lugar chamado Grande Relógio em nome do robô Dr. Nefarious, que está tentando descobrir dele o segredo da instalação. Nefasto tenta acessar os bancos de memória de Clank em busca da chave para algo chamado Câmara Orvus, mas não tem permissão para fazê-lo por causa do Zoni. Nefarious então libera seu Hipersônico Brainwave Scrambler, fazendo com que Zoni fuja e ocorra um apagão. Quando a energia é restaurada, Clank acorda e tenta escapar, mas é capturado por Nefarious e seu mordomo, Lawrence, e imediatamente imobilizado.
Clank acorda mais tarde e se encontra com um robô chamado Sigmund, que é o zelador júnior da instalação, sem nenhum sinal de Nefarious e suas tropas. Através do uso de estações chamadas câmaras mnemônicas que acessam seus bancos de memória, Clank descobre que o Grande Relógio foi construído pelo cientista Zoni Orvus como um meio de curar danos ao universo causados pelo uso excessivo e indevido da viagem no tempo. Uma parte de Orvus ainda reside nos bancos de memória de Clank, colocados lá quando Clank foi construído pelos Zoni para que um dia Clank pudesse assumir o manto de Zelador Sênior, com a ajuda dos Zoni. Clank também descobre que seu pai partiu para um posto avançado em Zanifar e nunca mais voltou para o Relógio.
Enquanto isso, Ratchet e Qwark exploram o Sistema Breegus em busca de informações sobre Clank e Nefarious. Eles descobrem sobre um "exilado" que também está lutando contra Nefarious, e rastreiam o ser até outro Lombax, General Alister Azimuth. Ao explorar Krell Canyon em busca de um Olho Obsidiano para falar com Clank, Azimuth diz a Ratchet que conhece seus pais e que foi sua culpa que o Imperador Tachyon tenha conseguido chegar ao poder, tendo compartilhado o gênio técnico dos Lombaxes com ele. Quando os Lombaxes partiram para outra dimensão, Azimuth foi forçado a ficar para trás como punição por seus “crimes”. Azimuth também conta a Ratchet sobre o Grande Relógio, e que eles podem usá-lo para trazer os Lombaxes de volta a este universo. Depois de falar com Clank através de um Olho Obsidiano e salvar Qwark de um grok de guerra chamado Snowball, Ratchet usa um portal do tempo em Zanifar para descobrir o que aconteceu com Orvus. Nefarious capturou os Zoni para tentar entrar na Câmara Orvus, mas falhou depois que Orvus desapareceu no ar. Ratchet conseguiu escapar e salvar Azimuth do capanga de Nefarious, Lord Vorselon. (Mas não antes de alterar a aparência de Nefarious, dando ao seu passado uma cicatriz permanente no olho direito)
Ratchet e Azimuth conseguem libertar Clank de outro grupo de capangas de Nefarious, as Valquírias. Clank então consegue persuadir Ratchet de que o plano de Azimuth de usar o Relógio inevitavelmente destruiria o universo, fazendo com que Azimuth saísse tristemente. Ratchet, Clank e Qwark então lançam uma missão furtiva a bordo da base de Nefarious, mas acabam sendo capturados. Antes de lançar Ratchet and Clank em um asteróide no espaço profundo, Nefarious revela que planeja usar o Grande Relógio para voltar no tempo para frustrar os vários heróis em todo o universo e criar um presente onde os vilões sempre reinam supremos. O asteróide de Ratchet e Clank cai em um planeta próximo (Planeta Morklon), embora os dois estejam ilesos devido à proteção dos Zoni. Eles veem que o mundo em que pousaram foi destruído. Um fongiod sobrevivente chamado Yurik revelou que isso foi causado pelos Agorianos há dez anos e contou a história da batalha do Vale Gimlick. Um dia, os Agorianos atacaram repentinamente a pacífica vila e capturaram muitos aldeões Fongiod. O líder da tribo e um exército de soldados foram reunidos para lutar, apenas para o líder da tribo ser morto e os Agorianos destruírem a barragem destruindo a aldeia Fongoid. Eles usam um portal temporal semelhante de Zanifar para resgatar os Fongóides dos últimos dez anos atrás para a batalha do vale Gimlick. Eles entram em combate com os Agorianos salvando a criança Yurik, que diz a Ratchet para salvar os prisioneiros. Depois de libertar os prisioneiros com a ajuda dos Fongóides, eles confrontam o Comandante Argos, um general agoriano que pilotava sua nave. A dupla destrói o navio que afunda na barragem. Os Fongoids comemoraram a vitória e então a dupla voltou ao presente, onde avistaram uma vila diferente e mais pacífica do vale de Gimlick. Onde a dupla surpreende estão as sebes gigantes do memorial da dupla e é o aniversário de 10 anos do dia em que a dupla salvou a aldeia Fongiod. A dupla se encontra com um Fongiod, a quem pede emprestado o navio memorial que Argos usou durante a batalha, que aparentemente foi recuperado e reparado desde que caiu na barragem. A dupla volta para Nefarious para enfrentá-lo novamente antes que ele alcance o Relógio. Eles são capazes de derrotá-lo a bordo de sua nave, mas Lawrence consegue escapar na cápsula de fuga enquanto a nave desvia do curso em direção à base de Nefarious. Assim como o navio está prestes a impactar, Azimuth chega para resgatar Ratchet e Clank. Enquanto a dupla corre em direção à nave de Azimuth, a nave de Nefarious bate nela e destrói a base.
O grupo retorna ao Grande Relógio, onde Clank está pronto para retomar suas funções. No entanto, Ratchet & Clank recusam à Azimuth a chance de usar a máquina para trazer de volta os Lombaxes. Azimuth de repente estala, furioso porque Ratchet não quer mais o que faz. Sua ambição se transforma em corrupção e ele dispara sua arma contra Ratchet, derrubando-o da borda da plataforma e matando-o. Enquanto Clank consegue perseguir o General, Sigmund tenta detê-lo, mas Azimuth o domina, e então Clank se tranca na Câmara Orvus para evitar que Azimuth entre. mais de 6 minutos, Clank inicia uma mudança de tempo para voltar no tempo seis minutos, onde ele é capaz de empurrar Ratchet para fora do caminho da explosão do Azimuth e alterar os eventos. Ratchet e Azimuth então correm por um trilho para entrar na Câmara Orvus. A dupla chega tarde demais e Azimuth ativa o Relógio para retroceder e tentar trazer os Lombaxes para casa. Ratchet então luta contra Azimuth com o destino de todo o universo em jogo. Enquanto ele e Ratchet lutam, o Relógio começa a desmoronar ao redor deles, incapaz de suportar a pressão de uma mudança tão grande. Enquanto Ratchet grita para ele parar o que fez, Azimuth percebe seu erro. Ele diz a Ratchet para "cuidar de si mesmo" e dá sua própria vida para impedir a autodestruição do Relógio, usando sua chave inglesa para substituir a alavanca quebrada e girá-la. No entanto, ao fazer isso, ele é atingido por uma explosão de energia letal do Relógio quebrado e morre.
Depois que Zoni consertou a câmara, Ratchet se despede de Clank, desejando-lhe boa sorte enquanto ele se afasta. Clank, ouvindo as palavras gravadas de Orvus novamente, percebe que não pode ficar porque não pode deixar Ratchet até encontrar sua família, já que as ações de Ratchet ajudaram a encontrar a casa de Clank. Clank promove Sigmund a zelador sênior e, como Orvus diz no fundo, seu filho pode fazer qualquer coisa que o faça se sentir completo ao se juntar a Ratchet quando está prestes a sair. Juntos, eles voam até as estrelas para mais uma aventura.
Ratchet & Clank Future: A Crack in Time (conhecido como Ratchet & Clank: A Crack in Time na maioria dos países PAL) é um jogo de plataforma desenvolvido pela Insomniac Games e publicado pela Sony Computer Entertainment para o console de videogame PlayStation 3. É a sequência de Ratchet & Clank Future: Tools of Destruction e Ratchet & Clank Future: Quest for Booty. O jogo foi lançado para PlayStation 3 na América do Norte em 27 de outubro de 2009, na Austrália em 5 de novembro de 2009 e na Europa em 6 de novembro de 2009.
Uma quarta parcela, intitulada Ratchet & Clank: Into the Nexus, foi lançada em novembro de 2013 para o PlayStation 3.