R.U.S.E. ocorre durante a Segunda Guerra Mundial. O jogo contém um único arco de história, retratado através da perspectiva de Joseph Sheridan, do Exército dos Estados Unidos. Sheridan, que abandonou Harvard, ingressa no Exército dos EUA e eventualmente assume o controle da Primeira Divisão Blindada. O jogo começa em 1945, quando o General Sheridan liberta o Castelo Colditz para libertar um agente secreto, de codinome Nightingale, que conhece a identidade de um informante do Eixo, de codinome Prometheus. Sheridan então relembra 1943, quando era major durante a campanha aliada no norte da África, quando informações vazadas levaram a perdas devastadoras dos aliados na Batalha de Kasserine. Sheridan conhece o oficial de inteligência britânico, coronel Andrew Campbell, e trabalhando juntos, apesar do inepto comandante de Sheridan, general Weatherby, eles são capazes de mudar o rumo da batalha. Sheridan é promovido a tenente-coronel por seus esforços.
Em 1943, Sheridan participa da Batalha de Monte Cassino e, embora desobedeça às ordens diretas de Weatherby para confundir a inteligência alemã, Sheridan consegue empurrar os alemães para trás e abrir o caminho para Roma. Sheridan é promovido a General e conhece Kate Garner, uma adida do Ministério da Guerra Americano. Em uma festa da vitória, Campbell comenta que os alemães ainda não estão totalmente derrotados e que Sheridan está se transformando em Weatherby agora que foi promovido.
Em 1944, Sheridan comanda as tropas dos EUA que desembarcam na praia de Utah no Dia D, com Weatherby no comando da praia de Omaha. Sheridan é capaz de garantir uma cabeça de praia e defendê-la contra contra-ataques, apesar da incapacidade de Weatherby de proteger o flanco de Sheridan. A operação na Normandia é dificultada por informações imprecisas fornecidas a Campbell pela resistência francesa; isso, junto com os comentários de Kate, prejudica a amizade de Sheridan e Campbell.
Mais tarde naquele ano, Sheridan é colocado no comando das forças na Operação Market Garden, e Weatherby é discretamente colocado no comando das forças "na reserva". Após uma troca entre Campbell e Kate, Campbell comenta que não pode oferecer os mesmos "incentivos" que Kate e afirma que solicitará uma transferência. Apesar da insistência de Kate de que Joe "superou" Campbell, Joe ainda está claramente incomodado com a saída do oficial britânico.
Apesar das informações profundamente imprecisas sobre as forças do Eixo na área, Sheridan consegue manter "A Estrada para o Inferno" aberta. No entanto, as forças britânicas na última ponte a ser protegida são forçadas a se render, encerrando assim o Market Garden como um fracasso. Kate parte para Washington DC para uma nova "promoção", deixando Joe com pena de si mesmo.
Três meses depois, Sheridan e Campbell se encontram na frente belga, e os dois fazem as pazes, com Sheridan se desculpando e dizendo a Campbell que "ele estava certo e que deveriam ter ouvido Campbell". Com a ajuda de Campbell, Sheridan consegue manter a cidade-chave de Bastogne durante a Batalha do Bulge. Durante o cerco, o general von Richtor, um general alemão que causou muitos problemas a Sheridan no passado, solicita pessoalmente a rendição de Sheridan. Ele revela que os alemães receberam ordens para não fazer mais prisioneiros de guerra, mas, apesar disso, oferece-se para garantir a segurança de Sheridan e seus homens caso eles se rendam com honra. Sheridan recusa, exigindo apenas saber como um homem honrado como von Richtor poderia servir ao Eixo. Depois de repelir a ofensiva alemã, Sheridan e Campbell interrogam o General Von Richter ao capturá-lo. Ao saber que apenas o chefe do Serviço de Inteligência Alemão, o Abwehr, Almirante Canaris, conhecia a identidade do espião Prometheus, mas o Almirante havia sido preso por conspirar para matar Hitler.
Voltando ao presente, Sheridan, Campbell e a agente secreta Angie dirigem-se a Torgau, no Elba, para supostamente se encontrarem com os soviéticos. No entanto, a reunião transforma-se numa corrida para chegar ao centro de investigação de armas secretas em Torgau antes dos russos. Para evitar um “incidente diplomático”, Sheridan recebe ajuda de um aliado improvável: o general Von Richtor, que também não quer que as armas acabem em mãos soviéticas. Sob a cobertura das tropas alemãs de Von Richtor, Sheridan e seus homens chegam às instalações de armas na zona soviética e as destroem. No processo, Sheridan descobre que Prometheus é sua ex-adida Kate Garner. É revelado que Kate não apenas forneceu informações aos alemães sobre as forças americanas, mas também forneceu informações aos soviéticos sobre a pesquisa de armas alemãs. As armas em questão são foguetes V2 de longo alcance equipados com ogivas nucleares. Apesar de ter destruído o centro de pesquisa, Sheridan descobre que Kate já havia movido vários foguetes para outro local.
Sheridan e Campbell se preparam para atacar a base de Kate e destruir as armas, mas são forçados a repensar sua estratégia quando Joe recebe um aviso de Kate de que ela usará os foguetes V2 se continuarem a provocá-la. Sheridans garante a Kate que não recuará, e Kate simplesmente responde que Sheridan será "rolado pelo mundo moderno", pois o comunismo será inevitavelmente vitorioso. Boas notícias chegam quando o governo soviético declara que o 8º Exército de Guardas (o ramo das forças armadas soviéticas com o qual Kate estava trabalhando) é uma facção extremista renegada e o comandante aliado, general Eisenhower, ordena um ataque em grande escala à base de Kate. Com a ajuda de uma artilharia nuclear recém-desenvolvida, Sheridan consegue destruir a base de Kate, destruindo as ogivas nucleares alemãs e matando Kate em uma explosão atômica. No final, Sheridan manifesta o desejo de tirar férias e ver a Europa “sem balas”.
R.U.S.E é um jogo de estratégia em tempo real único que permite aos jogadores blefarem com seus inimigos para levar sua nação à vitória, controlando a ação usando visualizações que vão desde o coração do campo de batalha até todo o teatro de guerra. Os jogadores mergulharão na ação graças ao mecanismo exclusivo IRISZOOM, que oferece uma interface intuitiva que permite transições rápidas e suaves desde uma visão panorâmica de todo o conflito até o calor da batalha e vice-versa.
Em R.U.S.E, seu cérebro é sua arma definitiva enquanto você trava uma guerra de percepção, onde sua capacidade de enganar e enganar seu inimigo determina o sucesso. Pela primeira vez em um jogo de estratégia, R.U.S.E revigora o gênero usando o engano para dar profundidade à jogabilidade.