Depois que uma força maligna roubou partes inteiras do mundo natal do herói e escravizou uma raça de criaturas espaciais pacíficas, os heróis se veem presos em uma luta pela sua sobrevivência.
O jogo oferece modos multijogador cooperativo para um jogador e dois jogadores à medida que os jogadores progridem através de uma série de níveis. Apresentando seis personagens jogáveis - Ratchet, Clank, Jak, Daxter, Sly Cooper e Bentley - o jogo compreende um total de 50 níveis categorizados em cinco "arquétipos", cinco classes de armas e quatro ambientes. Esses ambientes incluem Paris de Sly Cooper & Bentley, Metropolis City em Kerwan de Ratchet & Clank, Haven City de Jak and Daxter e Planet X, um ambiente original criado pelo jogo.
Os jogadores têm a flexibilidade de escolher seu personagem para cada nível, com cada personagem oferecendo um estilo de jogo distinto e vantagens potenciais em níveis específicos. No jogo cooperativo, o segundo jogador assume o papel do personagem companheiro do primeiro jogador. Por exemplo, se o primeiro jogador selecionar Jak, o segundo jogador se tornará automaticamente Daxter.
As cinco classes de armas – Disco, Chicote, Boliche, Projétil e Corpo a Corpo – trazem cada uma um elemento de jogo único. O disco é lançado como um frisbee, com os jogadores controlando sua navegação remotamente usando o controlador Move para atingir objetivos como atingir alvos em movimento. O chicote é operado através do controlador Move com movimento 1 para 1. O boliche funciona de forma semelhante ao Disco, onde os jogadores lançam uma bola de boliche e a guiam usando o controlador Move. Os projéteis envolvem várias armas e armas, como lançadores de granadas. Melee utiliza as armas distintas de cada personagem – a bengala de Sly, a chave inglesa de Ratchet ou o bastão de Jak – para enfrentar os inimigos de uma maneira que lembra seus jogos originais.