A história do Replicante Nier começa no verão de 2053 nas ruínas de uma cidade não identificada. Uma prolongada tempestade de neve envolve a região, prendendo os poucos sobreviventes em um frio intenso, com pouco abrigo e comida mínima. Dois que sobreviveram ao ataque das alterações climáticas estão agachados nos restos de uma mercearia: um rapaz e a sua irmã. A menina sofre de uma tosse incontrolável, enquanto seu irmão cansado toma uma decisão fatídica. O misterioso livro caído no chão entre eles provoca o irmão com seu poder de ajudar. Ele só precisa entregar sua alma para receber o poder do tomo. Vários monstros conhecidos como Shades aparecem e o irmão os luta para proteger sua irmã com a ajuda do livro. Depois de derrotar as Sombras, a criança fica mais doente.
A história continua cerca de 1.412 anos no futuro, onde um menino chamado Nier enfrenta uma luta semelhante. Sua única irmã sucumbiu a uma tosse violenta e precisa permanecer na cama enquanto ele procura uma cura. Embora muito tempo tenha passado, o mundo em que este irmão e irmã residem é, em muitos aspectos, um mundo mais simples. Os aldeões vivem em casas modestas e trabalham juntos para garantir uma vida melhor para a sua comunidade. A vila inteira sabe da doença do jovem Yonah e dá seu apoio contratando Nier para vários biscates e tarefas. Alguns diriam que o trabalho está abaixo de um homem de seu calibre, mas ele mantém a cabeça erguida e faz tudo o que pode para sustentar sua irmã, enquanto espera que o membro mais sábio da aldeia, Popola, e sua irmã gêmea Devola possam descobrir um cura.
NieR Replicant é uma versão japonesa de NieR Gestalt para PS3 com um personagem principal mais jovem. Ambos os jogos são baseados no mesmo mundo, mas diferem apenas no design do personagem principal, na relação com o personagem Yonah e na época em que o jogo se passa.