O jogo abre com um prólogo durante o verão de 2049 durante uma tempestade de neve. Em uma mercearia moderna e quebrada, Nier (Jamieson Price) se defende de ataques de monstros etéreos para proteger sua filha doente, Yonah (Heather Hogan). Depois de derrotar os monstros, ele verifica Yonah, que começou a tossir muito. O jogo então corta para 1.312 anos depois, onde o jogador vê o que parecem ser os mesmos dois personagens, agora vivendo em uma vila construída sobre as ruínas de uma cidade antiga. A vila de baixa tecnologia é uma entre várias e está cercada por ruínas mais modernas, como restos de trilhos de trem e maquinários industriais. As áreas entre as cidades estão cheias de monstros conhecidos como Sombras que atacam os viajantes.
Como a doença de Yonah, o Black Scrawl, é terminal, Nier sai em busca de uma cura. Ao fazer isso, Nier encontra um livro falado, Grimoire Weiss (Liam O''Brien), que sugere que os dois se unam para usar a magia de Weiss e encontrar uma cura para a doença de Yonah. Em sua busca, eles encontram Kainé (Laura Bailey), uma espadachim temperamental e desbocada; e Emil (Julie Ann Taylor), um menino vendado cujos olhos petrificam qualquer pessoa que vêem. Depois de viajar por um tempo, a aldeia é atacada por uma sombra gigante; a batalha culmina com Yonah sendo levado por um mestre Shade que aparece de repente - o Shadowlord - que carrega seu próprio livro, Grimoire Noir.
O jogo então avança cinco anos. Nier e os outros estão tentando encontrar as peças de uma chave que eles acreditam que os ajudará a localizar o Shadowlord e o Grimoire Noir. Depois de derrotar cinco Sombras e montar a chave, a equipe vai derrotar o Shadowlord. Lá, Devola e Popola (ambas dubladas por Eden Riegel), personagens que têm guiado Nier em sua busca, aparecem para tentar detê-los. Eles explicam que há mais de 1.300 anos, a humanidade enfrentou a extinção devido a uma doença incurável. Na tentativa de sobreviver, eles separaram suas almas de seus corpos usando Grimoire Noir e Weiss. Eles criaram clones resistentes à doença, Replicantes, e pretendiam recombinar as almas, ou Gestalts, com os corpos Replicantes, uma vez extintos; Devola e Popola eram andróides encarregados de supervisionar o projeto. Com o tempo, os Replicantes começaram a formar suas próprias identidades; enquanto as Gestalts, ou Sombras, tornaram-se agressivas com eles.[7]
Nier derrota a dupla, com Emil se sacrificando para garantir o progresso de seus amigos. O grupo restante então derrota o Shadowlord, e o jogador descobre que ele é a forma Gestalt do Nier do prólogo. Motivado a proteger sua Yonah, ele foi o primeiro Gestalt e a combinou com a Replicante Yonah. A Yonah original, no entanto, diz à Gestalt Nier que ela pode ouvir a nova Yonah dentro dela, e que ela ama o Replicante Nier e merece tanto o corpo. Ela desocupa o corpo e Nier e Yonah se reencontram.
Se o jogador jogar novamente, ele começará logo após o salto de cinco anos. Eles aprendem sobre o passado de Kainé, inclusive que ela é intersexo, o que junto com a morte de seus pais resultou em seu ostracismo quando criança, e que ela está parcialmente possuída por uma Sombra. O jogador ganha a habilidade de entender o que as sombras estão dizendo, incluindo aquela que possui Kainé, embora Nier, Weiss e Emil no jogo ainda não consigam. Cenas adicionais também são mostradas, dando as motivações e a história por trás dos chefes Shade que são combatidos e mostrando-os como pessoas sencientes tentando defender seus amigos contra Nier. O final da segunda jogada mostra que Emil sobrevive ao seu sacrifício e que Gestalt Nier e Yonah se reencontram na vida após a morte. Uma terceira jogada apresenta ao jogador a escolha no final de salvar Kainé, que está morrendo em agonia; Nier pode matá-la para acabar com seu sofrimento ou sacrificar sua vida por ela. A última escolha não apenas apaga toda a memória dele da mente dos outros personagens, mostrada em uma cena final, mas também apaga todo o progresso salvo do jogador, como se o jogo nunca tivesse sido jogado. Além disso, caso o jogador queira iniciar um novo jogo, não poderá inserir o mesmo nome escolhido na jogada anterior para o personagem Nier.
Nada é o que parece no mais recente jogo de ação e aventura da Square Enix, ambientado em um mundo em ruínas atormentado por doenças e criaturas sombrias e irreconhecíveis. Os jogadores assumem o papel do protagonista inflexível, NIER, decidido em sua busca para descobrir uma cura para sua filha, que está infectada com o vírus Black Scrawl. Com aliados poderosos e um livro misterioso, NIER encontra coisas que confundirão até o mais poderoso dos guerreiros. Com NIER, experimente cinemáticas perfeitas em batalha e explore terras assustadoramente familiares, batalhas intensas e cheias de ação e narrativa como só a Square Enix pode fazer