Os jogadores se juntam ao policial novato Leon Kennedy e à estudante universitária Claire Redfield, que são unidos por um surto desastroso em Raccoon City que transformou sua população em zumbis mortais. Tanto Leon quanto Claire têm suas próprias campanhas jogáveis separadas, permitindo aos jogadores ver a história da perspectiva de ambos os personagens. O destino desses dois personagens favoritos dos fãs está nas mãos do jogador enquanto eles trabalham juntos para sobreviver e descobrir o que está por trás do terrível ataque à cidade.
Resident Evil 2 é um remake de Resident Evil 2 de 1998. O jogo não foi desenvolvido com a intenção de melhorar o original, mas sim uma reimaginação da história original com mapas, personagens e elementos da história redesenhados. A mecânica de jogo é mais semelhante a Resident Evil 7: Biohazard, embora com o uso de uma câmera sobre o ombro.