Depois que a invasão de Earthrealm por Shao Kahn é interrompida pelas forças da luz de Raiden, Raiden explode e envia Kahn através de um portal. Exatamente ao mesmo tempo na Terra, Superman interrompe a invasão Apokoliptiana de Darkseid, atacando Darkseid com sua visão de calor enquanto ele entra em um tubo de explosão. Esses atos não destroem nenhum deles, mas os fundem em Dark Kahn, e fazem com que os universos DC e Mortal Kombat se fundam. À medida que isso acontece, as habilidades dos personagens flutuam, causando violentos surtos de "raiva" que são na verdade os sentimentos de Dark Kahn sendo infundidos nos personagens à distância. Com cada mundo pensando que o outro é o responsável pela fusão, eles lutam entre si até que reste apenas um lutador de cada lado.
Neste jogo de luta estilo arcade, os universos DC e Mortal Kombat são representados por 10 campeões cada, e um personagem “chefe”, totalizando 22 lutadores. O jogo é semelhante aos jogos 2D de Mortal Kombat (com alguns elementos 3D), focando mais no aspecto do movimento especial do que nos combos complexos encontrados nos três jogos anteriores (Deadly Alliance, Deception, Armageddon).
Como acontece com qualquer jogo Mortal Kombat, Fatalities ainda estão presentes para os Kombatantes e vilões, embora ligeiramente atenuados para atender aos padrões da DC de heróis como Superman e Batman, mantendo seu código moral e não matando seu oponente. Como resultado, os heróis da DC realizam "Brutalidades Heroicas", que efetivamente colocam seu oponente fora de combate.