Em 2014, o mundo está num caos, a “economia de guerra” mergulha o mundo numa batalha sem fim. Isto alimenta a necessidade de empresas militares privadas, as cinco maiores das quais (juntas que rivalizam com o poder de todo o Exército dos Estados Unidos) são propriedade de uma única empresa-mãe, Outer Heaven, com Liquid Ocelot no comando. Liquid Ocelot, uma fusão da consciência de Liquid Snake e do corpo de Revolver Ocelot, está mais uma vez definido para dominar o mundo. Solid Snake, agora também conhecido como Old Snake devido ao seu envelhecimento acelerado e avançado, é enviado para assassinar Liquid Ocelot como um favor pessoal a Roy Campbell.
Metal Gear Solid 4: Guns of the Patriots é o último jogo canônico de Metal Gear a apresentar Solid Snake como personagem principal. A jogabilidade dos jogos anteriores foi mantida junto com algumas novidades, como a possibilidade de rolar de costas e também de se esconder em lixeiras espalhadas pelo ambiente. A maior parte da história e a relação entre os personagens são explicadas através de cutscenes com uma duração considerável, por isso recomenda-se o conhecimento dos jogos anteriores para compreender totalmente a história. O jogo também apresenta um modo multijogador complexo intitulado Metal Gear Online com algumas missões originais baseadas nos aspectos furtivos dos jogos single-player.