No ano 20XX, um surto de um vírus robótico conhecido como "Roboenza" corre solto por todo o mundo, infectando e incapacitando robôs, dificultando a vida diária dos humanos. Roll é infectado pelo vírus e a situação piora com o passar do tempo e a cura não é encontrada. Um mês após o surto, vários robôs infectados ficam furiosos e tentam dominar o mundo. Um dia, o Dr. Wily aparece no laboratório do Dr. Light com sua cápsula danificada e pede ajuda. Mega Man salva Wily de um acidente e Wily diz que robôs infectados por Roboenza atacaram sua nave espacial e roubaram as peças de uma máquina de fazer remédios na qual ele estava trabalhando para curar o vírus. Mega Man concorda em recuperar as peças roubadas dos oito Robot Masters. Antes de começar, Proto Man chega para ajudar Mega Man, acreditando que o trabalho é grande demais para apenas um deles e os dois unem forças para adquirir a cura.
Depois de derrubar quatro Robot Masters, Dr. Wily apresenta o que ele afirma ser um protótipo de cura para Roll e pergunta se Mega Man está sentindo sintomas de Roboenza, ao que Mega Man diz que está se sentindo bem. Depois que o último é derrotado, Mega Man fica com Roboenza e fica quase incapacitado quando o Dr. Wily revela que foi ele por trás da doença e que todos os robôs que desejam a cura devem servir sob seu comando. Roll dá uma amostra da cura para Mega Man, que se recupera e vai atrás de Wily. Durante o ataque à fortaleza, Proto Man também encontra Roboenza, apenas para ser salvo por Mega Man, que adquiriu uma amostra extra da cura.
Os veteranos de 8 bits do mundo falaram. E cara, eles fizeram isso de forma decisiva. Quando a Capcom lançou o Mega Man 9 estilo NES em 2008, eles fizeram isso como um fan service único, e não importa quão bom o jogo fosse (e era muito, muito bom), ninguém esperava outro 8 oferta de -bit na série principal. E ainda assim, aqui está. Mega Man 10 pode ser encontrado no WiiWare, PlayStation Network e Xbox Live Arcade em toda a sua glória retrô. E também é muito bom.