Ao longo do modo single-player, os jogadores controlam Max Payne, um ex-detetive que se tornou vigilante após o assassinato de sua esposa e filha. Nove anos após os acontecimentos do segundo jogo, Max consegue um emprego como segurança privado no Brasil, mas rapidamente se envolve em uma busca repleta de morte e traição.
Max Payne 3 é um jogo de tiro em terceira pessoa em que o jogador assume o papel de seu personagem titular, Max Payne. Uma novidade da série, introduzida em Max Payne 3, é o sistema de cobertura, que permite aos jogadores ganhar vantagem tática e evitar sofrer danos dos inimigos. Para progredir na história linear, os jogadores enfrentam inimigos ao longo dos níveis. O jogo apresenta cenas interativas que transitam perfeitamente para a continuação do jogo; não há telas de carregamento no jogo e nas cenas.