Depois de escapar de sua pátria devastada, Amicia e Hugo viajam para o sul, para novas regiões e cidades vibrantes. Lá, eles tentam começar uma nova vida e controlar a maldição de Hugo. Mas quando os poderes de Hugo despertam, a morte e a destruição retornam em uma enxurrada de ratos devoradores. Forçados a fugir mais uma vez, os irmãos depositam suas esperanças em uma ilha profetizada que pode ser a chave para salvar Hugo.
A Plague Tale: Requiem é um jogo de ação e aventura semelhante ao seu antecessor. O jogador assume o controle de Amicia e deve enfrentar tanto soldados da Inquisição Francesa quanto hordas de ratos que estão espalhando a peste negra. A jogabilidade é bastante semelhante ao primeiro jogo, embora o sistema de combate seja significativamente expandido. O jogo apresenta um sistema de progressão no qual o jogador receberá habilidades e habilidades adicionais. Os jogadores furtivos irão desbloquear habilidades que lhes permitem esgueirar-se com mais eficiência, enquanto aqueles que preferem uma abordagem mais letal irão desbloquear habilidades de combate adicionais. Os locais também são maiores, dando aos jogadores opções adicionais para progredir.