Uma série de estranhos desaparecimentos vem ocorrendo no meio-oeste americano, em um lugar chamado Racoon City. Um esquadrão especializado da força policial conhecido como S.T.A.R.S. está investigando o caso e determinou que a empresa farmacêutica Umbrella e sua arma biológica, o T-Virus, estão por trás dos incidentes. Jill Valentine e os outros sobreviventes do S.T.A.R.S. os membros tentam tornar essa verdade conhecida, mas descobrem que o próprio departamento de polícia está sob o domínio da Umbrella e seus relatórios são rejeitados imediatamente. Com a praga viral se espalhando pela cidade e chegando até sua porta, Jill está determinada a sobreviver. Porém, um perseguidor extremamente poderoso já foi enviado para eliminá-la.
Resident Evil 3 é um remake do Resident Evil 3: Nemesis original lançado em 1999. Ele atualiza a história e a jogabilidade para um público moderno. Assim como o remake de Resident Evil 2, o jogo usa um ponto de vista de terceira pessoa por cima do ombro, semelhante a Resident Evil 4 e versões posteriores. Os jogadores passarão a maior parte do tempo jogando como Jill Valentine, embora em algumas ocasiões assumam o papel de Carlos Oliveira, dando-lhe mais tempo na tela como deuteragonista.