Um ano depois de deixar para trás sua antiga vida no Clã Tojo, o ex-yakuza Kazuma Kiryu é chamado de volta à ação quando o Quinto Presidente do clã, Yukio Terada, é assassinado por assassinos de uma organização rival, a Aliança Omi. Retornando a Kamurocho, Kiryu deve encontrar um novo presidente para o Clã Tojo e evitar uma guerra total entre os Tojo e os Omi, colocando-o em conflito com Ryuji Goda, o lendário "Dragão de Kansai" da Aliança Omi.
Yakuza Kiwami 2 é um remake de Yakuza 2 e é um jogo de ação e aventura ambientado em um ambiente de mundo aberto e jogado na perspectiva de terceira pessoa. O combate é baseado naquele visto anteriormente em Yakuza 6. Um novo cenário da história da "Saga Majima" apresenta o anti-herói recorrente da série Goro Majima como personagem jogável.