Após os acontecimentos do primeiro jogo, em que o General Wilhelm "Deathshead" Strasse é eliminado, o Círculo Kreisau recupera o gravemente ferido William "B.J." Blazkowicz da fortaleza de Deathshead antes de destruí-la com um canhão nuclear. Ele. ainda está se recuperando dos ferimentos em um submarino roubado chamado Eva’s Hammer.
De repente, o submarino é atacado por Frau Engel, uma sádica comandante nazista e captura Caroline. Blazkowicz elabora um plano para ser capturado e levado ao dirigível de Engel, o Ausmerzer, que está suspendendo o submarino acima da água. Engel tenta fazer com que sua filha Sigrun decapite Caroline, mas a primeira se recusa, resultando na própria morte de Engel. Sigrun muda de ideia e ataca Engel, permitindo que Blazkowicz use a armadura de Caroline. Blazkowicz desconecta o Martelo de Eva do Ausmerzer e foge de volta para o submarino com o corpo de Caroline.
Agora armado com a armadura de Caroline, B.J está pronto para retornar aos Estados Unidos, vingar seus amigos, matar todos os nazistas à vista e desencadear a segunda Revolução Americana.
Wolfenstein II: The New Colossus é o décimo primeiro episódio da série Wolfenstein e uma sequência de Wolfenstein: The New Order de 2014. O jogo segue o protagonista principal, William Joseph "B.J." Blazkowicz, nos seus esforços para iniciar uma Segunda Revolução Americana.
O jogo é jogado na perspectiva de primeira pessoa e a maioria dos níveis é navegada a pé. A história é organizada em capítulos, que os jogadores completam para progredir. Uma escolha binária no prólogo altera todo o enredo do jogo; alguns personagens e pequenos pontos da trama são substituídos ao longo da linha do tempo. O jogo apresenta uma variedade de armas, a maioria das quais pode ser de empunhadura dupla. Um sistema de cobertura também está presente.