Dois anos após o ataque de Helghast a Vekta, o ISA está lutando contra o mundo natal do inimigo, Helghan. O objetivo do ISA é direto: capturar o líder Helghast, Imperador Visari, e parar a máquina de guerra Helghast. Assumindo o papel de Sev, um veterano endurecido pela batalha e membro da unidade Alpha Team das Forças Especiais, o jogador deve liderar um grupo de soldados altamente treinados em uma missão para acabar com a ameaça Helghast.
Killzone 2 é o terceiro jogo da franquia Killzone e continua a história dois anos após os eventos dos dois primeiros jogos. A jogabilidade consiste no que os desenvolvedores descrevem como Realismo de Hollywood, com foco em jogabilidade cinemática com script. O jogo é jogado inteiramente na perspectiva de primeira pessoa, exceto nas partes com combate veicular com tanque e exoesqueleto. Ao lado da campanha single-player, há multiplayer baseado em esquadrão chamado Warzone com cinco tipos diferentes de missões (Assassinato, Busca e Recuperação, Busca e Destruição, Bodycount e Captura e Segure) com base em sete tipos de classes. Há suporte para até 32 jogadores, com adição de bots para preencher as vagas restantes.