Zeke Dunbar conhece uma mulher em um bar e conversa com ela, quando percebe uma história em quadrinhos que Zeke estava lendo. A mulher está prestes a ir embora até que Zeke menciona seu relacionamento com Cole MacGrath, persuadindo a mulher a ficar e ouvir enquanto ele começa a contar a ela uma história envolvendo Cole durante os eventos de "Pyre Night", uma celebração fictícia em New Marais.
Durante o evento, Cole investiga uma igreja próxima depois de ouvir gritos, resgatando civis presos em suas catacumbas em ruínas. À medida que Cole se aventura mais fundo em busca de mais sobreviventes, ele encontra uma mulher gritando, que se revela ser uma vampira. Cole é então algemado e arrastado para uma tumba nas profundezas da igreja, e acorda em cima do cadáver de um vampiro conhecido como Bloody Mary. Um dos vampiros abre uma veia do pescoço de Cole e pinga seu sangue no cadáver de Mary, despertando-a devido às suas propriedades sobre-humanas. Ela então morde Cole, bebendo seu sangue e transformando-o em um vampiro, enquanto sua juventude e poderes são restaurados pelo sangue Conduit de Cole.
Quando Cole acorda, ele percebe que seu amplificador está faltando, forçando-o a criar uma estaca de madeira improvisada para lutar para escapar. Tendo escapado, ele percebe, para seu horror, que Mary agora pode invadir sua mente. Ela provoca Cole telepaticamente, dizendo que ao amanhecer ele completará sua transformação e se tornará seu fantoche para sempre. Movido pela necessidade de beber sangue, ele se alimenta de um civil qualquer. Ao mesmo tempo, os seguidores de Mary emergem e começam a reunir outros civis, aproveitando a Noite da Pira para se misturar. Buscando uma solução, Cole contata Zeke e ambos começam a pesquisar a Noite da Pira, a celebração que comemora a queima de Bloody Mary pelo herói da cidade, Padre. Inácio séculos atrás. Eles finalmente descobrem o folclore que cerca o Padre Ignatius, incluindo uma arma que ele criou para matar vampiros, a Cruz Farpada.
Infamous: Festival of Blood é um videogame de ação e aventura desenvolvido pela Sucker Punch Productions para o console de videogame PlayStation 3. Festival of Blood é uma expansão independente da série Infamous baseada no motor e mapa de Infamous 2, mas não requer uma cópia de Infamous 2 para jogar.
A história fica à parte do aspecto canônico da série Infamous, sendo uma paródia contada pelo amigo do protagonista principal, Zeke Dunbar. O jogo apresenta novos personagens, poderes e vem com uma nova criação de cenas em quadrinhos para o conteúdo gerado pelo usuário do jogo principal Infamous 2, bem como suporte para o controle PlayStation Move. Ao contrário dos jogos anteriores, o jogo não apresenta escolhas cármicas nas missões devido ao estado de vampiro de Cole.