Em inFAMOUS 2, existem pessoas com habilidades sobre-humanas, chamadas Conduits. Desde a criação do primeiro Conduit, Cole MacGrath, o surgimento de outros perturbou a sociedade humana. Ao mesmo tempo, Cole aprendeu com seu futuro eu, Kessler, que um poderoso Conduit conhecido como a "Besta" surgirá para destruir o mundo e que só ele tem o poder de derrotá-lo.
História
Após os acontecimentos de InFAMOUS, Cole (Eric Ladin) e seu amigo Zeke (Caleb Moody) se encontram com a agente da NSA Lucy Kuo (Dawn Olivieri), que os informa que o Dr. Sebastian Wolfe (Michael Ensign), o homem responsável pela criação do Ray A esfera que deu a Cole seus poderes desenvolveu uma versão ainda mais forte que lhe daria força suficiente para deter a Besta. Antes que eles possam partir para o laboratório de Wolfe em New Marais, a Fera ataca Empire City. Cole tenta combatê-lo, mas mesmo seu ataque mais poderoso se mostra inútil. O grupo é posteriormente forçado a fugir enquanto Empire City é completa e totalmente destruída.
Chegando em New Marais, Cole e seus aliados descobrem que o magnata da energia Joseph Bertrand III (Graham McTavish), um demagogo anti-Conduit, assumiu o controle da cidade. Ciente das intenções de Wolfe, Bertrand faz com que seu exército particular, a Milícia, destrua o laboratório do médico. Resgatando Wolfe, Cole descobre que desenvolveu o Ray Field Inhibitor, um dispositivo capaz de retirar os poderes dos Conduítes. Antes que ele possa ajudar Cole a localizar os núcleos de energia necessários para alimentar o RFI, ele é morto pela Milícia, que também leva Kuo como prisioneiro. Enquanto trabalham para libertá-la, Cole e Zeke conhecem Roscoe Laroche, um veterano do Vietnã que lidera um movimento de resistência que se opõe a Bertrand, e Nix (Nika Futterman), um Conduit com a habilidade de manipular e acender uma substância negra semelhante a napalm, que tem travado guerra contra a Milícia. Usando a inteligência coletada por Zeke, Cole e Nix localizam um laboratório secreto onde Kuo, revelado ser um Conduit, foi forçado a transferir seus poderes de geração de gelo para um exército de mercenários humanos controlados por Bertrand. Os dois a libertam, mas também acabam liberando os mercenários mentalmente instáveis na cidade.
Culpado pela destruição de Empire City e assombrado pelos fantasmas de seu passado, o relutante herói Cole MacGrath faz uma jornada dramática até a histórica cidade de New Marais, no sul, em um esforço para descobrir todo o seu potencial superpoderoso - e enfrentar uma civilização - encerrando o confronto com um inimigo sombrio e aterrorizante de seu próprio futuro. Dotado de extraordinárias habilidades divinas, só Cole tem o poder de salvar a humanidade, mas a questão é: será que ele escolherá fazê-lo?