Alec Mason, um engenheiro de minas, chega à região de Mars Tharsis para se reunir com seu irmão Dan e começar uma nova vida. Durante o trabalho, Dan testemunha sobre a crueldade da Força de Defesa da Terra (EDF) para com o povo marciano e pede a Alec para se juntar à Facção Vermelha, da qual Dan é membro. Dan logo é morto a tiros pelo apoio aéreo de uma equipe de assalto da EDF. Alec é resgatado pelos guerrilheiros da Red Faction e relutantemente se torna um lutador pela liberdade do grupo ao lado do ávido inventor "Sam" Samanya o psicótico Randy Jenkins e o comandante Hugo Davies(embora no jogo conhecido como comandante RF) Entre o comando de Davies e a habilidade de Alec e bravura, a EDF é rapidamente expulsa do setor conhecido como Parker.
A campanha contra a EDF continua no setor Dust, e Alec é finalmente designado para a vigilância de rotina dos Marotos, uma misteriosa e violenta tribo guerreira que vive nas inóspitas Badlands, na esperança de recuperar armas roubadas. Alec os rastreia até uma base abandonada de Ultor que imediatamente sofre um ataque massivo da EDF. Durante a briga, Alec escapa com um dispositivo chamado Nano Forge. Isto chama a atenção para o almirante Kobel, comandante de um poderoso navio de guerra chamado Hydra, juntamente com o general Roth, comandante das forças da EDF em Marte, que declara Alec Mason um fora-da-lei. O General Roth volta sua atenção para Dust e a EDF responde retirando-se do setor e ordenando que a base de artilharia na Zona de Fogo Livre bombardeie Dust até o esquecimento. Alec tem a tarefa de salvar membros da Facção Vermelha e informações sobre a EDF do bombardeio, o que ele consegue fazer.
Alec perde temporariamente a fé no movimento, citando que não importa o quão determinados sejam seus esforços, a EDF irá simplesmente bombardeá-los até a submissão. No entanto, Sam analisa a Nano Forja e descobre que ela pode criar nanites catastróficos que podem desintegrar qualquer objeto. Ela constrói um protótipo de rifle a partir do dispositivo e o confia aos cuidados de Alec.
Depois de determinar uma série de pontos cegos em sua cobertura, uma corrida bem-sucedida contra uma base de artilharia da EDF começa, permitindo que o grupo comece a lutar nos territórios da EDF. A Facção Vermelha se prepara para lançar uma ofensiva massiva e coordenada contra a EDF. Consequentemente, a EDF encena um ataque contra a Facção Vermelha, resultando no aborto da ofensiva, na aniquilação do campo de Badlands e na morte do Comandante Davies. Apenas Sam, Alec e alguns outros lutadores sobreviveram ao ataque. Eles descobrem depois que a Hidra está se aproximando de Marte, com Kobel pretendendo usar seu poder de fogo para acabar com a Facção Vermelha e, se necessário, com toda a vida planetária. Sam declara que eles precisam do apoio dos Marotos para que sua campanha continue. Quando Alec permanece em dúvida, ela revela que ela mesma era uma Maroto. A dupla segue para uma fortaleza dos Marotos para se encontrar com sua governante, Vasha, irmã de Sam. Sam solicita o uso da tecnologia de acelerador de partículas dos Marotos, com planos de combiná-la com a Nano Forja, criando uma arma capaz de destruir a Hidra. Vasha concorda em deixar a Facção Vermelha usar sua tecnologia em troca da posse da Nano Forja assim que a guerra terminar.
Depois de capturar uma estação de transmissão e usá-la para reagrupar a Facção Vermelha, Sam e Alec lideram a Facção Vermelha e os Marotos restantes em um ataque final ao Comando Central da EDF. Os dois grupos convergem para o Monte. Vogel para montar a máquina, no entanto, uma blitzkrieg surpresa da EDF liderada pelo General Roth elimina os Marotos que guardavam a extremidade superior do acelerador e Vasha junto com eles. Alec ataca a montanha com um tanque de mísseis modificado, derrotando o exército do General Roth e matando Roth. O plano de Sam dá certo e a Nano Forge acelerada consegue vaporizar a Hydra. Enquanto os sobreviventes de Marte comemoram, Sam declara que a guerra acabou, mas Alec responde que a EDF retornará, afirmando "Estaremos prontos para eles". Alec e Sam se aproximam da multidão de civis reunidos, e Alec levanta seu martelo no ar, mostrando o sinal da Facção Vermelha e sua tão esperada vitória.
Ambientado 50 anos após os eventos climáticos da Red Faction original, Red Faction: Guerrilla permite aos jogadores assumir o papel de um lutador insurgente com o recém-restabelecido movimento Red Faction enquanto lutam pela libertação da opressiva Força de Defesa da Terra. Red Faction: Guerrilla redefine os limites do jogo baseado em destruição com um enorme mundo aberto, combate acelerado no estilo de guerrilha e verdadeira destruição baseada na física.