Nos dois meses desde Rise of the Tomb Raider, Lara Croft e seu amigo Jonah Maiava se dedicaram a impedir as atividades da organização paramilitar Trinity. Os dois rastreiam uma célula em Cozumel, no México, liderada por Pedro Dominguez, chefe do Conselho Superior da Trinity. Entrando nas tumbas próximas que estão sendo escavadas por Trinity, Lara descobre um templo contendo a Adaga de Chak Chel e referências a uma cidade escondida. Os murais que adornam as paredes fazem alusão à Caixa de Prata de Ix Chel e alertam para a "Purificação", um apocalipse maia que culmina num eclipse solar permanente. Lara ignora os avisos e pega a Adaga para evitar que Trinity a adquira. Dominguez a pega e revela que ao pegar a Adaga, Lara acionou a Limpeza. Ele pega a Adaga, com a intenção de uni-la à Caixa para impedir a Limpeza e usar o poder que ela lhe concede para refazer o mundo à sua imagem. Lara e Jonah escapam de um tsunami que destrói Cozumel e prenuncia o apocalipse que se aproxima.
Apesar das crescentes tensões entre eles por causa de suas ações, Lara e Jonah perseguem Dominguez até a Amazônia. O avião deles cai na selva peruana durante o segundo cataclismo – uma grande tempestade – e os dois seguem para Paititi, a cidade escondida mostrada nos murais. Explorar tumbas locais revela que perfurar a Caixa com a Adaga concederá ao usuário o poder do deus Kukulkan, que deve ser usado para interromper a Limpeza. Lara testemunha soldados Trinity sendo massacrados por estranhos monstros humanóides mais tarde identificados como Yaaxil, guardiões da Caixa. Quando Lara salva um menino chamado Etzli, ela e Jonah são trazidos para Paititi por sua mãe, Unuratu, rainha da cidade. Lara vê que Dominguez é o líder de um culto dedicado a Kukulkan e Unuratu revela que ele é seu cunhado Amaru, que foi levado por Trinity quando criança e criado para completar o ritual e remodelar o mundo à sua imagem. Unuratu direciona Lara para a Caixa, mas Lara descobre que ela desapareceu. Acreditando que o culto já possui a Caixa, Lara e Unuratu tentam roubá-la, mas Unuratu é capturado. Lara também encontra os Yaaxil e seu líder Crimson Fire.
Lara se infiltra no templo do culto e ouve Amaru contando a Unuratu que a Caixa foi escondida por Andres Lopez, um missionário enviado a Paititi por Trinity durante a conquista espanhola da América do Sul. Lara resgata Unuratu e percebe que Amaru não entende bem o ritual; em vez de meramente imbuir o poder de Kukulkan, o ritual o sacrifica para interromper a Limpeza. Unuratu é baleado pelo Comandante Rourke, o segundo em comando de Amaru. Antes de morrer, Unuratu implora a Lara que complete o ritual, mas a avisa para não deixar a Caixa influenciá-la. Rourke ataca Lara e Jonah, que se separam enquanto deixam Paititi para decifrar a próxima pista. Pensando que Jonah está morto, Lara entra em um ataque violento que destrói uma refinaria de petróleo e mata todos lá, exceto Rourke, que foge. Ela desmorona momentaneamente ao encontrar Jonah vivo, mas ele consegue acalmá-la e eles decifram a localização da Caixa. Enlouquecido pela Caixa, Lopez estabeleceu uma missão perto de Paititi, onde treinou acólitos para completar o ritual. Lara e Jonah encontram uma catacumba secreta abaixo da missão que leva ao túmulo de Lopez e à Caixa. Amaru os encontra e força Lara a entregar a Caixa. Ele admite que ordenou a morte do pai dela para impedi-lo de encontrar Paititi e revelá-la ao mundo. Lara tenta persuadir Amaru a usar o ritual para beneficiar o mundo. Ele recusa, pois a Limpeza só afetará Paititi. Amaru usou sua posição no Trinity para manipulá-los para evitá-lo. Ele deixa Lara e Jonah para escapar do terceiro cataclismo, um grande terremoto que causa um deslizamento de terra e destrói a missão.
De volta a Paititi, Lara e Jonah ajudam o recém-coroado Etzli a liderar um ataque a um complexo de templos subterrâneos no centro de Paititi. Eles planejam interromper a cerimônia de Amaru enquanto evitam o quarto cataclismo, uma erupção vulcânica que ameaça Paititi. Lara é forçada a continuar sozinha quando Trinity interrompe as forças de Etzli. Ela encontra Yaaxil e Crimson Fire, convencendo-os a ajudá-la a parar Amaru. Lara assume o papel simbólico de Ix Chel enquanto Crimson Fire se torna Chak Chel. Enquanto os Yaaxil matam Rourke e o Alto Conselho da Trindade, Lara chega ao topo do templo. Ela não consegue impedir Amaru de perfurar a Caixa e absorver o poder de Kukulkan enquanto um eclipse bloqueia o sol. Lara domina Amaru após uma longa batalha; aceitando a derrota, ele transfere o poder de Kukulkan para Lara enquanto ele morre. Fiel ao aviso de Unuratu, ela fica tentada a usar a Caixa para reviver seus pais, mas em vez disso permite que o Fogo Carmesim a esfaqueie simbolicamente, sacrificando o espírito de Kukulkan e interrompendo a Limpeza. Na sequência, Unuratu é sepultado e Jonah decide tirar férias. Lara fica em Paititi para ajudar Etzli a restaurar a cidade à sua antiga glória. Uma cena pós-créditos mostra Lara planejando sua próxima aventura em Croft Manor, reconhecendo que seu papel não é resolver os mistérios do mundo, mas protegê-los.
Enquanto Lara Croft corre para salvar o mundo de um apocalipse maia, ela deve se tornar a Tomb Raider que está destinada a ser.