América, 1899. O fim da era do oeste selvagem começou quando os homens da lei caçam as últimas gangues de bandidos remanescentes. Aqueles que não se rendem ou sucumbem são mortos.
Depois que um assalto dá muito errado na cidade de Blackwater, no oeste do país, Arthur Morgan e a gangue Van der Linde são forçados a fugir. Com agentes federais e os melhores caçadores de recompensas do país se aglomerando em seus calcanhares, a gangue deve roubar, furtar e abrir caminho através do coração acidentado da América para sobreviver. À medida que divisões internas profundas ameaçam separar a gangue, Arthur deve fazer uma escolha entre seus próprios ideais e a lealdade à gangue que o criou.
Red Dead Redemption 2 é a história épica do bandido Arthur Morgan e da infame gangue Van der Linde, em fuga pela América no alvorecer da era moderna.