O jogador assume o controle de "The Courier", que é contratado por um serviço de entrega para levar um pacote desconhecido pelo deserto de Mojave até "The Strip", mas interceptado, baleado na cabeça e deixado para morrer por um homem misterioso que rouba o pacote. pacote. Depois de ser encontrado por um robô local amigável, Victor, e curado por um homem chamado Doc Mitchell, o Mensageiro é empurrado de volta ao deserto para se vingar e recuperar o pacote roubado. Ao fazer isso, o jogador fica preso entre várias facções que competem pelo controle do deserto e seu bem mais valioso, a Represa Hoover; acabando por moldar o futuro de seus habitantes.
Neste RPG de faroeste em primeira pessoa, o jogador assume o papel de Courier 6, mal sobrevivendo depois de ser roubado de sua carga, baleado e colocado em uma cova rasa por um chefe da máfia de Nova Vegas. O Correio sai para rastrear seus ladrões e recuperar sua carga, e acaba se envolvendo na complexa teia ideológica e socioeconômica das muitas facções e assentamentos de Nevada pós-nuclear.