Ambientado em 1984, nove anos após os eventos de Ground Zeroes, a história segue o líder mercenário Venom Snake enquanto ele se aventura no Afeganistão ocupado pelos soviéticos e na região fronteiriça Angola-Zaire para se vingar daqueles que destruíram suas forças e estiveram perto de matá-lo. durante o clímax de Ground Zeroes.
Metal Gear Solid V: The Phantom Pain é o último jogo da série Metal Gear. É a sequência de Metal Gear Solid V: Ground Zeroes lançado no ano anterior e uma prequela do Metal Gear original. O jogo tem uma história complexa com longas sequências de cutscenes, mas há menos e são mais curtas em comparação com os títulos anteriores de Metal Gear Solid. A maior parte da mecânica de jogo introduzida em Ground Zeroes é transportada: ainda é um jogo de ação e furtivo, mas substitui o design de corredor linear da maioria dos títulos anteriores por grandes ambientes de mundo aberto que oferecem ao jogador liberdade irrestrita para a abordagem. O mundo tem agora um ciclo diurno e noturno em tempo real e vários efeitos climáticos que influenciam o comportamento, a visibilidade e o som do inimigo. Sabotar ou destruir certas estruturas também pode influenciar outras partes do mapa.