O jogo se passa em 1975, após os eventos de Metal Gear Solid: Peace Walker. Snake trabalha com Militaires Sans Frontières e precisa se infiltrar em um local americano chamado Camp Omega em Cuba, onde o agente Cipher Paz e a criança-soldado Chico, dois personagens que retornaram de Peace Walker, estão detidos.
Metal Gear Solid V: Ground Zeroes é um prólogo de Metal Gear Solid V: The Phantom Pain. Ele oferece aos jogadores novos métodos de esgueiramento e travessia em comparação com seus antecessores, bem como a escolha da ordem em que os eventos da história acontecem, selecionando as missões com antecedência. A mudança mais importante para este título é a mudança para um design de mundo aberto com um ciclo diurno e noturno em tempo real, eliminando a abordagem de missão linear dos jogos anteriores. O jogo foi originalmente desenvolvido como uma missão para The Phantom Pain, mas um longo tempo de desenvolvimento resultou no diretor Hideo Kojima dividindo a parte específica do jogo como um produto independente para que os jogadores pudessem obter acesso antecipado ao Metal Gear Solid V.