Em dezembro de 2001, enquanto a cidade de Nova York enfrentava o fim da pior nevasca da história da cidade, Max Payne, um agente renegado da DEA e ex-detetive da polícia de Nova York, está no topo de um arranha-céu com um rifle de precisão na mão. suas mãos, sorrindo, enquanto unidades policiais chegam ao local para prendê-lo. Ele então experimenta flashbacks de três anos atrás e dos últimos dois dias que viveu. Três anos antes, em 22 de agosto de 1998, Max trabalhava como detetive regular da NYPD, tendo acabado de terminar seu dia de trabalho. Seu amigo de longa data e agente da DEA, Alex Balder, o convida para se transferir para a DEA, mas Max recusa a oferta, querendo se concentrar em sua vida em tempo integral com sua esposa, Michelle, e sua filha recém-nascida, Rose. Ao retornar para sua casa em Nova Jersey, ele descobre que um trio de drogados invadiu sua casa, todos viciados em uma nova droga de marca, Valkyr. Max recebe um telefonema de uma mulher misteriosa que parece satisfeita com os problemas na casa e se recusa a pedir ajuda. Max corre para ajudar sua família e matar os viciados, mas é tarde demais quando encontra sua esposa morta a tiros e sua filha massacrada. Após o funeral de sua família, Payne aceita a oferta de Alex e se transfere para a DEA a seu pedido para impedir a disseminação das drogas.
Max Payne, corajoso ex-policial e herói titular deste jogo de tiro em terceira pessoa, parte sozinho para se vingar daqueles que assassinaram sua esposa e filho, apenas para que a trama em que está envolvido se aprofunde cada vez mais. À medida que sua culpa e seu trauma aumentam, Payne se encontra em situações cada vez mais impossivelmente desfavoráveis e surpreendentes, que desafiam seus métodos, sua visão de mundo e até mesmo sua existência.