O jogo se passa na corajosa Carcer City, infestada de crimes. A história começa com uma jornalista fazendo reportagens sobre o condenado James Earl Cash, um criminoso no corredor da morte que supostamente foi executado por injeção letal. Cash é acordado com a voz de uma pessoa vinda de um fone de ouvido, revelando que Cash estava apenas sedado. Cash coloca o fone de ouvido e a pessoa, que se refere a si mesma como "O Diretor", promete a Cash sua liberdade antes do fim da noite, mas somente se Cash seguir as instruções do Diretor. Solto em um bairro sombrio, Cash é direcionado para a matança em seu caminho pelas ruas, povoadas por uma gangue que se autodenomina The Hoods, enquanto o Diretor, observando através de câmeras de segurança espalhadas pela cidade, menciona repetidamente a necessidade de agradar o público, revelando sua ocupação. como diretor de cinema snuff. No entanto, apesar da promessa de liberdade do Diretor, Cash é espancado e jogado na traseira de uma van por um grupo de mercenários conhecido como Cerberus.
Após sua batalha contra os Hoods, ele também é caçado por outras gangues violentas em vários locais da cidade. As gangues são organizadas por Ramirez, ex-soldado e líder dos Wardogs, uma gangue de veteranos do exército e caçadores experientes. Primeiro, Cash enfrenta uma gangue de supremacistas brancos conhecida como The Skinz em um ferro-velho. Depois disso, ele enfrenta os Wardogs de Ramirez em um zoológico abandonado onde Cash tem que salvar membros sequestrados de sua própria família. Após o encontro no zoológico, Cash é forçado a lutar contra uma gangue de adoradores do diabo e pervertidos conhecidos como The Innocentz em um shopping abandonado. Depois de recuperar uma fita de vídeo no shopping e encontrar um videocassete, Cash testemunha sua família sendo massacrada pelos Innocentz. Traído, Cash é forçado a suportar a humilhante tarefa de escoltar um vagabundo bêbado pelas ruas hostis do leste de Los Albos. Depois de acabar com os Innocentz em uma fábrica de produtos químicos abandonada, Cash enfrenta uma gangue de psicóticos, conhecida como The Smileys, que assumiu o controle de um asilo para doentes mentais. Aqui, Cash sobrevive ao final do filme snuff planejado pelo diretor. Consequentemente, os Wardogs e Ramirez restantes são contratados para matar Cash. No entanto, Ramirez e sua gangue são mortos por Cash, e Cash rapidamente se volta contra o Diretor.
O Departamento de Polícia de Carcer City (CCPD) trabalha para o Diretor; o CCPD recebe ordens do Diretor para recapturar ou matar Cash. No entanto, a jornalista vista no início do jogo encontra Cash e revela que tem a missão de expor a indústria cinematográfica do Diretor e a corrupção da CCPD, e que Cash é vital para esta importante tarefa; o jornalista também revela que o nome do diretor é Starkweather. Protegendo-a da polícia, Cash consegue levar a jornalista em segurança para o apartamento dela, mas o próprio Cash é recapturado por Cerberus. De volta à mansão de Starkweather, ele recebe ordens de ser morto por Cerberus. No entanto, Piggsy, um homem louco empunhando uma serra elétrica, que usa uma cabeça de porco como máscara e foi mantido acorrentado no sótão de Starkweather, se libertou e massacrou o investigador Cerberus. Isso permite que Cash abra caminho pelo jardim e pela mansão, matando o líder Cerberus ao longo do caminho. Cash finalmente chega aos níveis superiores da mansão, onde ele e Piggsy se perseguem. Cash triunfa depois de atrair Piggsy para um alçapão que desaba, e enquanto Piggsy tenta se segurar, Cash arranca as mãos de Piggsy com uma serra elétrica, fazendo Piggsy cair para a morte. Depois de abrir caminho através do último Cerberus, Cash finalmente confronta Starkweather e, apesar de seus apelos, estripa-o brutalmente e decapita-o com a serra elétrica. Logo, a imprensa aparece na mansão com o jornalista expondo o anel de rapé de Starkweather e o envolvimento da polícia nas operações de Starkweather. Não há dinheiro em lugar nenhum.
Manhunt é um jogo de terror furtivo em terceira pessoa. O jogo consiste em vinte níveis e quatro níveis de bônus que podem ser desbloqueados; os níveis são chamados de "cenas". Os jogadores sobrevivem às cenas despachando membros de gangues inimigas conhecidas como "Caçadores", ocasionalmente com armas de fogo, mas principalmente executando-os furtivamente de maneiras horríveis e exageradas.
O jogador é avaliado no final de cada nível, dependendo principalmente da violência das mortes e da velocidade de conclusão, de uma (inexpressiva) a cinco (extremamente competente) estrelas. As execuções são preferidas para obter uma pontuação mais alta, incentivando assim os jogadores a jogar da forma mais visceral possível. Os locais do jogo estão cheios de “pontos escuros” e sombras onde o jogador pode se esconder enquanto é perseguido pelos Caçadores; esconder-se nessas áreas escuras torna o jogador invisível para os oponentes.