O jogo gira em torno de uma agência de espionagem ultrassecreta que opera em uma estação de metrô abandonada no final dos anos 1950 no Japão. O jogador assume o papel de Polyblank, um protagonista silencioso. O jogo começa quando Polyblank é enviado para a agência de espionagem em uma mala em formato humano. Ele recebe então várias missões do chefe da organização, todas começando com a ingestão de uma dose de remédio prescrito e terminando com o protagonista sentado em um banco de um jardim Zen, alimentando peixes Koi com farinha de rosca. As missões atribuídas ao Polyblank são quase sempre bizarras e absurdas, dependendo fortemente da associação livre e de referências a filmes e videogames mais antigos. As tarefas incluem desmagnetizar e contrabandear pombos, assassinar cowboys, travestir-se, matar um porco com um violão de seis cordas e fotocopiar o traseiro do Polyblank para enganar um scanner de segurança.
A primeira missão começa com Polyblank tendo que se infiltrar em um consulado soviético para recuperar um cartucho de dados, a segunda indo a um restaurante de sushi para roubar o rim artificial de um cowboy. No caminho de volta do restaurante de sushi, Polyblank é interceptado por agentes que lhe dizem para ''entregar a louça'', mas ele foge. O Diretor então afirma que Polyblank deveria tirar férias enquanto espera que as coisas acalmem. Quando Polyblank chega ao Kai Tak Resort para passar férias, ele recebe um telefonema dizendo que precisa encontrar o homem do sindicato (o editor) no local e trocar de pasta com ele. Polyblank consegue, mas desmaia depois de beber um coquetel. Polyblank acorda em um quarto de hotel à noite com uma mensagem dizendo para ele ir para a piscina dos fundos. Na piscina traseira vazia, Polyblank conversa com um homem que lhe diz que o resort é uma simulação e que para sair ele deve encontrar, matar e cozinhar o porco mecânico. Depois de fazer isso, e navegar por um labirinto elétrico, Polyblank se encontra de volta à estação de metrô, apenas para descobrir que o Diretor e sua secretária são recortes de papelão. Ele então encontra uma mensagem de áudio do Editor dizendo que se quiser vê-los novamente, ele deverá ir até sua casa. Polyblank vai até lá e é informado que deve vencer o Editor em uma partida de esporte para que o Diretor seja libertado. Polyblank perde e, portanto, precisa encontrar prêmios para o Editor. Polyblank faz isso, inflando o ego do Editor, então ele estoura o Editor com uma agulha. Polyblank então encontra o Diretor, onde para libertá-lo ele deve pressionar um botão. Não importa qual Polyblank pressione, o Diretor se transforma em um crocodilo e come Polyblank. Os créditos acontecem nos intestinos do Diretor, e então Polyblank dá comprimidos especiais para ajudá-lo a sair. O jogo termina depois que Polyblank toma os comprimidos.
Jazzpunk é um jogo de aventura em primeira pessoa para um jogador, com foco na exploração e na comédia em vez da resolução de quebra-cabeças. Cada missão tem um objetivo central, mas o jogador é livre para explorar o mundo do jogo em seu próprio ritmo, que é preenchido com um grande número de NPCs interativos, cada um com sua própria ação ou mordaça. Minijogos, incluindo minigolfe, um clone do Frogger e uma versão de Duck Hunt em que o jogador atira fatias de pão de uma torradeira em patos de papelão, também aparecem com destaque no enredo do jogo.